《食品科學(xué)》：天津科技大學(xué)劉繼鋒教授、劉浩馳博士等：天然產(chǎn)物抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的研究進(jìn)展

糖化反應(yīng)主要分為酶促糖化和非酶促糖化。非酶糖化反應(yīng)無需酶參與，本質(zhì)是美拉德反應(yīng)在生理條件下的緩慢形式。美拉德反應(yīng)是指食品體系中氨基酸或蛋白質(zhì)與還原糖在加熱或長期貯藏中引發(fā)的多階段化學(xué)變化。在食品加工中，美拉德反應(yīng)通常用于為不同種類的食品提供獨特的風(fēng)味和誘人的顏色。然而，這個過程往往伴隨產(chǎn)生一些潛在的有害物質(zhì)。美拉德反應(yīng)過程中生成的Schiff堿和α-二羰基化合物等化學(xué)中間體通過氧化應(yīng)激、Hodge反應(yīng)等途徑最終驅(qū)動晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的生成。它們可以隨時間推移在各種組織和器官中積累，改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理功能并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致許多慢性疾病的發(fā)生。流行病學(xué)與分子機(jī)制研究證實，體內(nèi)AGEs的過量蓄積不僅通過激活A(yù)GEs受體（RAGE）通路加劇氧化應(yīng)激，還可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗，從而顯著提升糖尿病及其并發(fā)癥風(fēng)險。另外，研究表明，膳食來源的AGEs（如高溫烹制的肉類、烘焙食品）可經(jīng)腸道吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，成為人體內(nèi)源性AGEs庫的重要外源補(bǔ)充。目前已經(jīng)開發(fā)了許多能夠抑制AGEs的化學(xué)合成物質(zhì)，如氨基胍、二甲雙胍和吡格列酮等，盡管其潛在效果已被廣泛研究，但臨床試驗數(shù)據(jù)仍然有限，不能廣泛投入到臨床應(yīng)用。通過抑制食品加工中美拉德反應(yīng)的關(guān)鍵階段，可有效降低膳食來源AGEs的攝入量并抑止其在體內(nèi)蓄積。具有抗氧化特性的天然化合物可通過多靶點機(jī)制顯著抑制AGEs的形成。其中，多酚類的鄰位羥基和共軛雙鍵可捕獲活性羰基并清除自由基；多糖的抗糖化活性與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，特定單糖組成、糖苷鍵類型、分子質(zhì)量及空間構(gòu)象共同決定了其作用機(jī)制和效果；多肽類則可以通過丙氨酸的氨基、組氨酸的咪唑環(huán)、半胱氨酸的巰基等關(guān)鍵基團(tuán)捕獲二羰基化合物，從而發(fā)揮相應(yīng)的抗糖化作用；萜類化合物的剛性環(huán)結(jié)構(gòu)通過疏水相互作用和氫鍵與非酶糖化反應(yīng)中間體結(jié)合，阻斷交聯(lián)；生物堿類利用其季銨鹽結(jié)構(gòu)和脂溶性，靶向結(jié)合AGEs修飾位點或阻斷RAGE信號通路；維生素的羥基、氨基和雙鍵則可以捕獲二羰基化合物、抑制蛋白交聯(lián)。這些成分通過協(xié)同作用有效干預(yù)AGEs生成途徑，且因其低毒性和天然來源等優(yōu)勢，成為抗非酶糖化功能食品及藥物開發(fā)的優(yōu)先選擇，為慢性代謝疾病防治提供了安全高效的潛在策略。

天津科技大學(xué)食品營養(yǎng)與安全國家重點實驗室的齊亞偉、劉浩馳*、劉繼鋒*對AGEs的來源、致病機(jī)理和檢測方法等方面進(jìn)行綜述，并重點介紹天然產(chǎn)物抑制AGEs的方式和種類，旨在為抑制AGEs的危害提供有力的理論依據(jù)。

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AGEs的形成和來源

AGEs的主要生成過程可分為3 個階段，如圖1所示，第一階段是還原糖（果糖、葡萄糖等）與蛋白質(zhì)或其他生物分子上的氨基基團(tuán)發(fā)生非酶促的縮合反應(yīng)，形成可逆的Schiff堿（亞胺）。Schiff堿經(jīng)過重排，生成不可逆的Amadori產(chǎn)物（如非酶糖化血紅蛋白）；第二階段Amadori產(chǎn)物可通過自動氧化途徑（Hodge途徑）裂解為AGEs，也可生成高活性的二羰基化合物，即Amadori產(chǎn)物經(jīng)過氧化、脫水、縮合等復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)生成甲基乙二醛（MGO）、乙二醛（GO）以及3-脫氧葡萄糖醛酮（3-DG）等。此外，葡萄糖的自氧化（Wolf途徑）、脂質(zhì)的過氧化（Acetol途徑）以及Schiff堿的直接氧化裂解（Namiki途徑）也可獨立產(chǎn)生二羰基化合物，這些活性分子被認(rèn)為是推動非酶糖化反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。終末階段是AGEs的形成階段，在此階段，活潑的二羰基化合物與蛋白質(zhì)中的賴氨酸或精氨酸殘基發(fā)生縮合、脫氫、重排及異構(gòu)化等系列反應(yīng)，逐步生成結(jié)構(gòu)復(fù)雜、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且不可逆的AGEs。葡萄糖和果糖還可通過多元醇、糖酵解途徑以及磷酸戊糖代謝途徑相互轉(zhuǎn)化，而這兩種還原糖可通過體內(nèi)糖代謝途徑生成具有活潑醛基的甘油醛，其醛基與蛋白質(zhì)上的賴氨酸殘基或其他含氨基的位點結(jié)合，形成相應(yīng)的AGEs。Yu Hang等通過賴氨酸和葡萄糖美拉德反應(yīng)動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，類黑精是美拉德反應(yīng)中生成的一類含氮聚合物或共聚物，具有褐變特性。它的生成主要源于美拉德反應(yīng)的中間體3-DG和MGO與賴氨酸的縮合和聚合反應(yīng)。在此模型系統(tǒng)里，3-DG和MGO被視作類黑精生成的直接前體，它們分別經(jīng)由不同的反應(yīng)步驟生成類黑精（圖1）。類黑精的生成量會隨著反應(yīng)時間的延長和溫度的升高而顯著增加。其生成機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種反應(yīng)路徑，涵蓋二羰基化合物、甘油醛、酮胺、乙醛與氨基化合物的結(jié)合，以及糖降解產(chǎn)物的交聯(lián)。這一階段的反應(yīng)動力學(xué)受到溫度、pH值和時間的協(xié)同調(diào)控，產(chǎn)物存在顯著的異質(zhì)性，這也進(jìn)一步體現(xiàn)出美拉德反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)復(fù)雜性。

AGEs可以通過內(nèi)源或外源渠道積累，外源性AGEs存在于多種食品中。外源性AGEs是指主要通過飲食額外攝入的AGEs。食用某些食物和飲料會將外源性AGEs引入體內(nèi)，如高度加工的食品（油炸食品、烘焙食品和快餐食品），經(jīng)高溫處理后，其外源性AGEs含量比蒸或煮的食物高得多。富含蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的食物，如肉類，在烹飪時若采用燒烤、烘烤或油炸等方式，會導(dǎo)致形成更多外源性AGEs，奶酪和黃油等動物源性產(chǎn)品也含有AGEs的前體。另外，含糖量高的食品在食品加工時其中糖類尤其是果糖會參與非酶糖化反應(yīng)，使食品中形成外源性AGEs。除飲食外，不健康的生活方式也會增加體內(nèi)AGEs，如吸煙會將有毒化合物帶入體內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致AGE的形成，酗酒和暴飲暴食同樣如此。此外，暴露于環(huán)境污染物、紫外線輻射和毒素中也可能會促進(jìn)AGEs的產(chǎn)生。

外源性AGEs是人體內(nèi)AGEs的主要輸入途徑。膳食AGEs的胃腸道代謝與吸收機(jī)制主要取決于蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物的分子質(zhì)量和所需肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的類型：根據(jù)理化特性可分為蛋白結(jié)合型、肽結(jié)合型及游離型3 類。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，成年人日均膳食AGEs攝入量約為75 mg，其中30%～80%可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。其中，游離型AGEs因分子質(zhì)量小、極性低而具有最高的生物利用度，例如游離態(tài)吡咯啉可通過腸道有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)吸收，吸收率可達(dá)60%～80%；而交聯(lián)型AGEs（如分子質(zhì)量＞10 kDa的戊糖素）因難以被腎近端小管細(xì)胞胞吞分解，清除率不足5%，易在組織內(nèi)蓄積。從代謝過程看，約30%～40%的膳食AGEs經(jīng)胃酸部分解離后以肽或游離形式在小腸吸收，通過門靜脈循環(huán)沉積于肝臟、腎臟等靶器官。未被吸收的AGEs則進(jìn)入結(jié)腸，經(jīng)腸道菌群發(fā)酵生成促炎代謝物，通過激活A(yù)GEs-RAGE信號軸觸發(fā)氧化應(yīng)激，并促使二羰基化合物累積形成病理正反饋循環(huán)。長期高AGEs飲食可使血漿AGEs水平升高2～3 倍，通過激活RAGE/核因子κB（NF-κB）通路加劇氧化應(yīng)激與慢性炎癥，最終加速糖尿病腎病、動脈粥樣硬化等疾病進(jìn)展。

內(nèi)源性AGEs的合成主要通過非酶促糖化反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)途徑完成。氧化應(yīng)激通過加速Amadori產(chǎn)物的氧化和直接誘導(dǎo)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的氧化損傷，進(jìn)一步促進(jìn)AGEs的生成。此外，高血糖、衰老、代謝紊亂以及高AGEs飲食都會加速AGEs的合成。通過控制血糖、改善飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動及抗氧化干預(yù)可有效抑制內(nèi)源性AGEs生成。現(xiàn)代高熱量飲食模式通過高溫烹飪大幅增加了外源性AGEs的攝入，疊加內(nèi)源性生成途徑使循環(huán)AGEs水平顯著升高，共同加劇了糖尿病并發(fā)癥及炎癥性疾病風(fēng)險。

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非酶糖化和疾病的關(guān)系

非酶糖化及其AGEs的形成和積累不僅與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)高年齡組人群堆積在腦神經(jīng)組織中的AGEs含量顯著高于低齡人群。越來越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增長，體內(nèi)形成的AGEs也不斷積累，引發(fā)組織或器官一系列的病理改變，從而導(dǎo)致白內(nèi)障、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病、骨關(guān)節(jié)炎、心功能不全等疾病發(fā)生，嚴(yán)重影響到老齡化人群的健康。這也是糖基化反應(yīng)與人體衰老關(guān)系的重要理論之一。通過食物攝取的具有潛在危害的非酶糖化產(chǎn)物在人體的蓄積也是影響人體健康的因素。腎臟是人體的主要解毒器官，在體內(nèi)積累的AGEs通常也會通過腎臟排泄。研究表明，在腎功能正常的健康人群中，攝入的AGEs約30%通過尿液排泄。除了通過腎臟和糞便中排出AGEs外，機(jī)體細(xì)胞也配有內(nèi)在的解毒途徑，以防止AGEs的積累，例如乙二醛酶（Glo）、醛糖還原酶、醛脫氫酶和羰基還原酶途徑。谷胱甘肽依賴性Glo系統(tǒng)包括Glo1和Glo2，在防御非酶糖化方面起關(guān)鍵作用。Glo1催化二羰基化合物的代謝，阻止它們與蛋白質(zhì)結(jié)合，防止AGEs形成。除此之外，還有其他酶系統(tǒng)包括果糖胺3-激酶、果糖胺氧化酶和羰基還原酶，其通過磷酸化和破壞Amadori產(chǎn)物的穩(wěn)定性導(dǎo)致AGEs自發(fā)分解。盡管機(jī)體具備一定的清除機(jī)制，但長期高水平的AGEs攝入還是會對健康產(chǎn)生許多不利影響。AGEs的生成在疾病發(fā)展和并發(fā)癥中扮演重要角色，因此，了解AGEs的生成機(jī)制對于預(yù)防疾病發(fā)展和維護(hù)健康至關(guān)重要。

AGEs的致病機(jī)制主要包括兩個方面：1）體內(nèi)的還原糖直接與生物大分子，尤其是細(xì)胞外基質(zhì)的某些成分交聯(lián)，促使細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。AGEs具有不斷交聯(lián)的能力，能夠與膠原、微管蛋白、纖溶酶原激活因子、纖維蛋白原、神經(jīng)髓鞘以及晶狀體蛋白等各種半衰期長的蛋白交聯(lián)形成不溶性的大分子聚合物，造成血管阻塞、局部缺血、動脈粥樣硬化以及糖尿病患者妊娠嬰兒畸形。2）AGEs與其特異性受體RAGE結(jié)合并發(fā)生相互作用，促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生和NF-κB信號通路的激活（圖2）。NF-κB能調(diào)控許多細(xì)胞因子的分泌，例如可促進(jìn)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等細(xì)胞因子的分泌，從而增加內(nèi)皮通透性，促使巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附性增加，并釋放炎性介質(zhì)，造成內(nèi)皮細(xì)胞的氧化性損傷，促進(jìn)血小板聚集，血管損傷等病理效應(yīng)，從而參與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展。

研究表明，AGEs與RAGE的相互作用是其致病的關(guān)鍵途徑。RAGE是細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族的成員，其包括胞內(nèi)區(qū)、中間的疏水跨膜區(qū)以及胞外區(qū)3 個部分（圖3）。RAGE胞外區(qū)具有332 個氨基酸，包括能夠接受配體的V型和2 個C型免疫球蛋白域C1和C2，N末端的V結(jié)構(gòu)域在配體結(jié)合中起重要作用。另外，胞質(zhì)尾部是由43 個氨基酸構(gòu)成，其對于RAGE誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)至關(guān)重要。這些結(jié)構(gòu)對于RAGE分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和特異識別配體的功能具有重要意義。RAGE是一種多配體模式識別受體可結(jié)合多種配體，包括內(nèi)源性的AGEs、S100s、兩性素/HMBG1、Aβ和淀粉樣纖維以及外源性的膳食AGEs、細(xì)菌脂多糖和RSV-F。RAGE廣泛表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞中。在成熟的動物和人體中，RAGE的表達(dá)水平較低。當(dāng)細(xì)胞處于激活或應(yīng)激狀態(tài)，例如糖尿病、炎癥和衰老過程中，受損細(xì)胞中RAGE的表達(dá)量會急劇增加。根據(jù)體外試驗結(jié)果可知，AGEs與RAGE相互作用，會觸發(fā)NADPH氧化酶途徑并產(chǎn)生ROS。它還可能觸發(fā)磷脂酰肌醇3-激酶（pI3K）和Ras-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，從而活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2和絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）途徑，并進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。

2.1 糖尿病及其并發(fā)癥

1984年Vlassara研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的組織中AGEs的含量顯著增加，認(rèn)為AGEs是一種糖毒性物質(zhì)，在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。AGEs的積累是一個多階段過程，在高血糖環(huán)境下，單糖的官能團(tuán)與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的游離氨基共價結(jié)合，形成不穩(wěn)定、可逆的Schiff堿中間體。如果高血糖水平及時消退，則該反應(yīng)就會逆轉(zhuǎn)。若機(jī)體仍保持高血糖水平，則Schiff堿在一段時間內(nèi)會轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物。非酶糖化血紅蛋白通常被認(rèn)為是一種穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物，被視為作血糖控制的可靠標(biāo)志物。

許多研究評估了AGEs在2型糖尿病（T2DM）發(fā)展中的作用，特別是在胰島素抵抗的發(fā)展、β細(xì)胞功能障礙及其在糖尿病并發(fā)癥中的作用。Monnier等對糖尿病的相關(guān)研究結(jié)果顯示，隨著年齡增大及血糖水平升高，各種組織中AGEs含量增多，其可與體內(nèi)某些大分子物質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)，引起組織細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，其中組織內(nèi)AGEs含量與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究者們進(jìn)一步提出了糖尿病類型與血清中AGEs水平之間的關(guān)系。與1型糖尿病患者相比，T2DM患者的AGEs熒光強(qiáng)度明顯更高，AGEs及其受體RAGE和I型清道夫受體的濃度更高。因此，可以認(rèn)為AGEs和細(xì)胞表面受體的結(jié)合是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制。

另外，許多高血糖誘導(dǎo)的機(jī)制被認(rèn)為是T2DM血管并發(fā)癥的原因。這些途徑包括己糖胺途徑、多聚ADP-核糖聚合酶激活途徑、蛋白激酶C激活途徑和醛糖還原酶介導(dǎo)的多元醇途徑，其能夠促進(jìn)AGEs的形成。

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。腎臟是AGEs沉積的主要器官，隨著AGEs濃度的增加，血液中尿酸水平逐漸增加，AGEs沉積在腎小球基底膜和系膜細(xì)胞中，導(dǎo)致基底膜增厚和系膜細(xì)胞增殖。這些變化影響了腎小球的濾過功能，導(dǎo)致蛋白尿和其他病理變化。另外，AGEs會促進(jìn)腎小球基質(zhì)的纖維化和硬化。這導(dǎo)致腎小球濾過率下降，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。糖尿病腎病不僅會引起終末期腎病，還會導(dǎo)致心血管疾病。AGEs已被證明與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的交聯(lián)有關(guān)，可以改變蛋白質(zhì)的生理功能和特性。AGEs形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)可以捕獲血管中的游離蛋白，并交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。它們在血管壁沉積后作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，使血管壁形成血栓斑，引起血管壁增厚、管腔狹窄、血管彈性減小，阻礙了血液的流通，還可能進(jìn)一步引發(fā)心肌梗死。此外，AGEs還可以通過另外一些途徑影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能。研究表明，非酶糖化白蛋白能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白復(fù)合體裂解，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能，進(jìn)而導(dǎo)致血管滲透性增加，加速血管的病變。

2.2 AD

非酶糖化及其AGEs的積累不僅會引起T2DM、心血管疾病，還和衰老方面的疾病密切相關(guān)，例如AD和皮膚老化等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病個體相比，糖尿病患者患AD的概率提高了2～5 倍。

AD的主要特征是腦內(nèi)老年斑的沉積，老年斑主要由Aβ組成，Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性是誘發(fā)AD的直接原因。Aβ的聚集始于非結(jié)構(gòu)化的無規(guī)卷曲構(gòu)象（單體形式），并在聚集過程中迅速進(jìn)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?折疊結(jié)構(gòu)（寡聚體、原纖維）。研究表明，AD患者大腦中的Aβ與AGEs共定位，且Aβ富集的部分含有比同年齡對照組高約3 倍的AGEs，表明Aβ可能在AD中被非酶糖化。非酶糖化在體內(nèi)Aβ毒性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。AGEs可以通過與細(xì)胞表面的RAGE相互作用引起毒性效應(yīng)。AD患者的大腦顯示出RAGE表達(dá)量增加，這與Aβ肽的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸有關(guān)，導(dǎo)致線粒體損傷和神經(jīng)元功能障礙。此外，非酶糖化的Aβ已被證明通過與RAGE相互作用會加劇神經(jīng)元損傷。Batkulwar等研究AGEs與AD病理之間的機(jī)制聯(lián)系，特別是AGE-RAGE信號通路與AD病理之間的機(jī)制聯(lián)系。該研究團(tuán)隊用順序窗口采集所有理論質(zhì)譜-質(zhì)譜（SWATH-MS）技術(shù)監(jiān)測AGEs誘導(dǎo)的神經(jīng)2a蛋白質(zhì)組變化（神經(jīng)2a細(xì)胞中蛋白質(zhì)的整體表達(dá)和修飾的變化）。SWATH-MS是一種質(zhì)譜技術(shù)，用于高通量和定量分析蛋白質(zhì)組，能提供全面的蛋白質(zhì)表達(dá)信息。它通過分階段捕捉所有理論的碎片離子，生成詳細(xì)的蛋白質(zhì)圖譜。此外，研究者還利用蛋白質(zhì)印跡法（WB）和細(xì)胞報告基因?qū)嶒炑芯緼GERAGE對原代皮層神經(jīng)元中淀粉樣前體蛋白處理和Tau蛋白磷酸化的影響。在AD患者腦組織中，AGEs水平升高，伴隨半胱氨酸蛋白酶B、天冬氨酸內(nèi)肽酶、RAGE和磷酸化Tau水平升高，表明AGE-RAGE軸通過促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶B和天冬氨酸內(nèi)肽酶表達(dá)，調(diào)節(jié)Aβ1-42和Tau蛋白磷酸化，研究結(jié)果為AGEs與AD病理機(jī)制建立了新的聯(lián)系。

2.3 皮膚老化

皮膚非酶糖化是內(nèi)源性皮膚老化的根本原因之一，主要是由于蛋白質(zhì)（通常是真皮膠原蛋白和天然存在的還原糖）之間的非酶促反應(yīng)。AGEs的內(nèi)源性形成是由于體內(nèi)正常的代謝過程、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。非酶糖化與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，在非酶糖化過程中會產(chǎn)生大量的ROS自由基，最終形成AGEs。此外，非酶糖化蛋白通過RAGE等膜受體進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。隨著時間的推移，RAGE在細(xì)胞表面的表達(dá)量增加，導(dǎo)致更多的AGEs進(jìn)入體內(nèi)，加劇其負(fù)面影響。

導(dǎo)致AGEs在皮膚中積累的主要原因是日常飲食。食用高糖和高度加工的食品會增加體內(nèi)AGEs的水平，如MGO、Nε-羧乙基賴氨酸（CEL）和Nε-羧甲基賴氨酸（CML）等。糖尿病患者的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和賴氨酰氧化酶水平升高，這會增強(qiáng)皮膚中的膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，破壞皮膚的完整性，導(dǎo)致皮膚失去彈性和支撐，從而加速細(xì)胞老化。

AGEs會隨著年齡的增長而在皮膚中積聚，并可能通過外源性因素（例如紫外線輻射）被加劇，導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生皺紋、失去彈性、暗沉發(fā)黃和其他問題。太陽中的紫外線輻射也稱為光老化，是皮膚老化最主要的外部原因，它可以進(jìn)一步催化皮膚中AGEs的形成。紫外線照射會引起皮膚組織的氧化應(yīng)激和炎癥，誘導(dǎo)MMP表達(dá)量增加，通過增加ROS水平、激活NF-κB通路等一系列途徑，從而加速膠原蛋白和彈性蛋白的降解，同時抑制膠原蛋白的合成。AGEs對各種皮膚細(xì)胞具有不同的作用，從而會影響皮膚結(jié)構(gòu)、功能和外觀，如圖4所示。皮脂細(xì)胞負(fù)責(zé)皮脂的產(chǎn)生，而AGEs可能會影響皮脂的組成和分泌，主要是會降低表皮細(xì)胞中神經(jīng)酰胺和膽固醇的含量，從而降低皮膚細(xì)胞脂質(zhì)的含量。AGEs可以在表皮積累，其中角質(zhì)形成細(xì)胞是主要的細(xì)胞類型，它們可以激活角質(zhì)形成細(xì)胞上的RAGE，觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并加劇氧化應(yīng)激。角質(zhì)細(xì)胞通過分化、增殖和遷移在表皮中不斷更新，從而促進(jìn)傷口愈合。AGEs含量增加后，賴氨酸去甲基化酶2A的表達(dá)量降低，促進(jìn)MAPK信號通路的激活，從而延緩細(xì)胞增殖、遷移，對傷口愈合產(chǎn)生不利影響。另外，AGEs也會影響黑素細(xì)胞中黑色素的產(chǎn)生，可能導(dǎo)致皮膚色素沉著不均。在色素細(xì)胞中，AGEs通過RAGE與環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合和ERK1/2途徑促進(jìn)黑色素的產(chǎn)生。了解AGEs如何影響不同的皮膚細(xì)胞類型對于制定減輕AGEs對皮膚健康和衰老不利影響的策略至關(guān)重要。

3

AGEs的檢測方法

非酶糖化過程中生物大分子或器官組織微小的變化或損傷可作為臨床的診斷指標(biāo)。因此如何有效的檢測體內(nèi)蛋白非酶糖化反應(yīng)的水平，尋找與非酶糖化病理機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物并建立系統(tǒng)檢測方法，對于糖尿病和衰老相關(guān)疾病的預(yù)防及治療、病程監(jiān)控以及相關(guān)的藥物研制等具有重要意義。

由于美拉德反應(yīng)有多種不同的途徑及中間產(chǎn)物，這些途徑最終會形成不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的AGEs，使其產(chǎn)物具有異質(zhì)性，因此，對于AGEs的深入研究帶來很大的困難。盡管人們已經(jīng)對AGEs進(jìn)行了多年且廣泛的探究，但現(xiàn)在從人體血液、組織和食物中已明確結(jié)構(gòu)的化合物僅有20 多種。現(xiàn)如今已知的非酶糖化產(chǎn)物按照修飾位點共分為3 類：第1類是糖及其衍生物與賴氨酸反應(yīng)生成的單體化合物，主要有吡咯素、Nε-脫氧果糖基賴氨酸（FL）、CML、CEL等；第2類是糖及其衍生物與精氨酸反應(yīng)生成的單體化合物，主要有精氨嘧啶、咪唑酮A、咪唑酮B等；第3類是一些交聯(lián)產(chǎn)物，如精氨酸-賴氨酸咪唑（ALI）、3-脫氧葡萄糖醛酮賴氨酸二聚體（DOLD）、交聯(lián)素、戊糖素、甲基乙二醛-賴氨酸二聚體（MOLD）、乙二醛-賴氨酸二聚體（GOLD）等（圖5）。檢測人體內(nèi)以及食品中的AGEs對慢性疾病的預(yù)防、診斷和治療具有指導(dǎo)意義。根據(jù)已有研究報道，AGEs檢測可分為熒光光譜分析法、質(zhì)譜分析法和免疫分析法。

3.1 熒光光譜分析法

對于不同結(jié)構(gòu)的AGEs，可將其主要分為有熒光的交聯(lián)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物和無熒光非交聯(lián)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。對于具有環(huán)狀化學(xué)結(jié)構(gòu)的AGEs，其通常具有熒光特性，如交聯(lián)素、戊糖素和吡咯素等，可利用這一特性測定其熒光強(qiáng)度以反映組織中的AGEs含量，常用于測定這類熒光物質(zhì)的激發(fā)光譜范圍為350～390 nm，發(fā)射光譜范圍為440～470 nm。化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的AGEs，其熒光光譜特征不同，熒光強(qiáng)度一般會隨AGEs濃度的增加而增加，但也有例外，如交聯(lián)產(chǎn)物戊糖素、精氨嘧啶、非酶糖化膠原，非酶糖化血紅蛋白等。許良元等用氙燈作為激發(fā)光源，采用370 nm單色光作為激發(fā)光源，對正常受試者和糖尿病患者皮膚進(jìn)行熒光光譜檢測，結(jié)果顯示，兩者在450 nm附近的熒光光譜有明顯差異，糖尿病患者的皮膚AGEs熒光強(qiáng)度明顯高于正常受試者，證明該系統(tǒng)可用于AGEs檢測。Scheijen等開發(fā)了一種快速、靈敏的檢測血漿蛋白水解產(chǎn)物中戊糖素的方法，該方法將反相高效液相色譜和熒光檢測相結(jié)合，能夠在短時間內(nèi)高效地處理大量樣本。與傳統(tǒng)方法相比，該方法色譜圖清晰、保留時間穩(wěn)定。此外，該方法還可用于同時分析其他晚期糖基化終產(chǎn)物，如CML和CEL，且兩種分析均僅需50 μL血漿樣本。另外，陽離子聚噻吩（PTs）由于獨特的光學(xué)和電子特性而被用于比色和熒光傳感檢測，其富含胞嘧啶適配體（Apts）序列，對AGEs具有高親和力，通常被用作識別元件。Ammanath等使用PTs和Apts對非酶糖化牛血清白蛋白進(jìn)行比色檢測，主要基于觀察PTs在摻入Apts時的比色或熒光響應(yīng)判斷有無AGEs的生成。熒光光譜相對容易操作且靈敏度高，但由于缺乏特異性，該方法只能檢測一種類型的AGEs，而不能檢測特定的AGEs，需要與其他方法結(jié)合，從而提高熒光光譜檢測的選擇性。

3.2 質(zhì)譜分析法

3.2.1 氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）

GC-MS已被廣泛用于分析食物和蛋白質(zhì)水解物中的CML和CEL，其通常利用氣相作為流動相，樣品組分可以在流動相和固定相之間瞬間平衡。因此，氣相色譜在分離和分析方面具有很高的效率。在GC-MS中，代謝物首先被衍生化，以增強(qiáng)其揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性。然后，衍生化的代謝物被汽化，并通過惰性氣體（通常是氦氣）利用毛細(xì)管柱進(jìn)行分離測定。Charissou等通過雙重衍生化氨基酸并使用選擇性離子檢測進(jìn)行定量的GC-MS方法測定了奶粉、餅干、鮭魚和牛肉中的CML含量。

3.2.2 液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）

LC-MS通常用于食品中CML和CEL的測定，通過將液相色譜的高效分離與質(zhì)譜的高靈敏度檢測相結(jié)合，成為食品中AGEs檢測的核心手段。其原理基于反相色譜柱對目標(biāo)物的極性分離，結(jié)合質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測模式選擇特異性離子對從而實現(xiàn)無需衍生化的精準(zhǔn)定量。Chen Qin等開發(fā)了一種基于超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜的直接檢測方法，用于靈敏、簡便地定量分析食品中CML。該方法基于乙腈-水流動相和BEH酰胺色譜柱，無需離子對試劑即可高效分離未衍生化CML。該方法驗證結(jié)果表明，CML回收率可達(dá)97%～98%，檢出限和定量限分別達(dá)0.05 mg/kg和0.15 mg/kg，該方法能夠成功應(yīng)用于滅菌乳檢測，為乳制品AGEs監(jiān)控提供了可靠方案。超高效液相色譜-高分辨率質(zhì)譜法已被應(yīng)用于檢測AGEs前體物中的羰基化合物，其憑借高分辨率和快速分離能力（單樣10 min），可精準(zhǔn)檢測復(fù)雜食品中的羰基化合物異構(gòu)體。通過2,4-二硝基苯肼衍生化將靈敏度提升10～100 倍（檢出限0.01 μg/kg），結(jié)合智能算法實現(xiàn)了煙草中75 種羰基化合物的同步鑒定（回收率90%～110%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差＜5%）。該方法在咖啡烘焙研究中能夠成功解析二、三羰基化合物的動態(tài)變化，為食品風(fēng)味與安全評估提供分子級數(shù)據(jù)支撐，凸顯其對復(fù)雜基質(zhì)的獨特分析優(yōu)勢。Wang Tan等開發(fā)了一種基于超高效液相色譜-質(zhì)譜的方法，用于同時分析測定肉制品中的CML和CEL。該方法線性良好（R2≥0.995 0）、處理速度快（每個樣品8 min）、回收率（72.2%～119.6%）和精密度較高。該方法已成功應(yīng)用于市面上8 種燉肉制品的檢測，結(jié)果表明AGEs的含量在118.158～543.493 ng/g之間。

3.2.3 電噴霧電離-質(zhì)譜法（ESI-MS）和基質(zhì)輔助激光電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS）

ESI-MS和MALDI-TOF-MS技術(shù)已經(jīng)成為詳細(xì)分析非酶糖化蛋白中結(jié)構(gòu)的有效工具，其是一種檢測配體非酶糖化速率、識別不同反應(yīng)中間產(chǎn)物的工具。具有高靈敏度的MALDI-TOF-MS通過測定非酶糖化蛋白質(zhì)的質(zhì)荷比變化識別AGEs，主要評估蛋白質(zhì)的平均非酶糖化率，但無法準(zhǔn)確表征非酶糖化位點。ESI-MS和MALDITOF-MS能夠快速地判斷糖尿病患者眼中AGEs的含量，從而判斷視網(wǎng)膜病變程度。糖尿病患者眼中炎癥標(biāo)志物AGEs水平升高，會引發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激，促進(jìn)糖尿病眼病的發(fā)生和進(jìn)展。房水主要由水、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)組成。這些成分的精確平衡對于維持眼睛的光學(xué)特性和確保其正常功能至關(guān)重要。這種液體成分的任意破壞都可能導(dǎo)致各種眼部疾病和疾病。Dolar-Szczasny等利用ESIMS和MALDI-TOF-MS等方法識別和定量房水中的AGEs含量，通過對比AGEs的含量判斷視網(wǎng)膜的病變程度。

3.3 免疫分析法

3.3.1 酶聯(lián)免疫吸附測試（ELISA）

目前，ELISA通常用于醫(yī)學(xué)和食品中AGEs（如CML、CEL）的定性和定量檢測，其具有敏感度高、操作簡單、結(jié)果易于觀察的特點。該技術(shù)依賴于抗體與AGEs之間特異性的相互作用。其對AGEs的檢測流程如下：將抗AGEs的單克隆抗體被固定在微孔酶標(biāo)板上，作為固相載體；隨后，將生物素化的抗原以及待檢測的抗原樣本一同加入微孔中，它們會與固定在板上的抗體競爭性地結(jié)合；生物素化的抗原與鏈霉親和素結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，并附著在酶標(biāo)板上；通過添加顯色底物，底物在辣根過氧化物酶的作用下產(chǎn)生藍(lán)色產(chǎn)物，最終通過加入終止液（強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液），藍(lán)色產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色，從而實現(xiàn)對AGEs濃度的定量分析；在450nm波長處測定吸光度，吸光度與待測樣品中AGEs的濃度呈正相關(guān)。Paul等應(yīng)用ELISA法檢測糖尿病患者腎臟及視網(wǎng)膜組織中AGEs，發(fā)現(xiàn)AGEs水平在微血管病變的早期階段已顯著升高，其中膠原-AGEs與尿白蛋白排泄率高度相關(guān)，表明AGEs檢測可以作為血糖控制的長期觀察指標(biāo)，同時也可預(yù)測糖尿病患者微血管病變的危險性。隨著ELISA技術(shù)的發(fā)展，商業(yè)化ELISA試劑盒已較為普遍。但ELISA通常適用于AGEs濃度較高的樣品，精確度易受基質(zhì)效應(yīng)的影響。ELISA-1是一種為人類樣本設(shè)計的使用單克隆CML抗體和多克隆生物素標(biāo)記的二抗試劑盒，ELISA-2是一種用于競爭性抑制人血清中總AGEs的檢測試劑盒，ELISA-3使用單克隆CML抗體，主要用于食品分析，結(jié)果以食品中CML的質(zhì)量（μg水平）表示。Gómez-Ojeda等使用了3 種不同的市售ELISA試劑盒對不同濃度的CML樣品進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)ELISA并不能明顯區(qū)分食品中CML濃度的差異，但其能夠作為檢測AGEs的一種快速方法。

3.3.2 WB

WB是一種用于鑒定和定量生物樣品中特定蛋白質(zhì)（如AGEs修飾蛋白質(zhì)）的分析方法。具有與特異性抗原結(jié)合能力的熒光標(biāo)記的一代酶或抗體通常用于WB，主要標(biāo)記CML、CEL等。研究人員主要是從血清、血漿或組織勻漿中分離出蛋白質(zhì)，并根據(jù)其分子質(zhì)量進(jìn)行電泳分離，將分離后的蛋白質(zhì)通過電轉(zhuǎn)印技術(shù)轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素或聚偏二氟乙烯膜上，膜與抗AGEs的抗體一起孵育，后用辣根過氧化物酶或熒光染料偶聯(lián)，并進(jìn)行化學(xué)發(fā)光或熒光檢測。雖然WB具有很高的靈敏度，但它只能產(chǎn)生半定量數(shù)據(jù)，且抗體和檢測設(shè)備價格昂貴。人血清白蛋白（HSA）是血漿中主要的AGEs修飾蛋白。Batkulwar等利用葡萄糖和HSA共孵育90 d后合成AGE-HSA，利用AGE-HSA作為RAGE，通過測量AGEs特異性熒光強(qiáng)度并利用抗CML抗體的WB法測定AGEs的含量。

3.3.3 免疫組織化學(xué)法

免疫組織化學(xué)技術(shù)利用特定的抗體，能夠在組織切片中精確地定位AGEs的分布。該技術(shù)能夠清晰地揭示AGEs在組織中的具體位置，從而有助于分析AGEs的形成機(jī)制，并且能夠篩選出潛在的AGEs抑制劑。但抗體有時會與多種AGEs結(jié)構(gòu)發(fā)生交叉反應(yīng)，這可能會妨礙對特定AGE結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確識別。在髓過氧化物酶的作用下，絲氨酸和次氯酸可以生成葡萄糖醛酸（GA）。GA作為一種活性醛，能夠與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而形成多種AGEs。Nagai等使用經(jīng)過GA修飾的蛋白質(zhì)進(jìn)行免疫接種，制備出相應(yīng)的抗體。其研究中主要應(yīng)用了針對CML的單克隆抗體，這些抗體能夠特異性地對人類動脈粥樣硬化病變組織進(jìn)行染色。研究結(jié)果顯示，CML不僅存在于泡沫細(xì)胞（即吞噬了大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞）的細(xì)胞質(zhì)中，也存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。與此同時，GA-吡啶則特異性地定位在泡沫細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了抗AGE抗體所識別的表位結(jié)構(gòu)在評估AGEs于生物體內(nèi)的分布方面具有重要的意義。

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天然產(chǎn)物抑制非酶糖化過程

目前已發(fā)現(xiàn)一些合成化合物和天然產(chǎn)物具有抑制或降解AGEs的作用，主要通過阻斷糖與蛋白質(zhì)的結(jié)合、清除反應(yīng)中間體、抑制氧化應(yīng)激或斷裂AGEs交聯(lián)等機(jī)制實現(xiàn)。膳食AGEs是體內(nèi)AGEs的主要來源，其中天然產(chǎn)物相對于合成化合物具有更高的安全性和生物利用度，是開發(fā)抗AGEs藥物或功能食品的理想選擇。具有抗氧化活性成分的天然產(chǎn)物已被廣泛用于防止AGEs的產(chǎn)生。

天然產(chǎn)物抗非酶糖化反應(yīng)的生化機(jī)制包括阻止或延緩體內(nèi)非酶糖化過程，主要包括以下6 種，如圖6所示：1）覆蓋蛋白質(zhì)的非酶糖化位點，天然產(chǎn)物可以和蛋白質(zhì)的賴氨酸、精氨酸相互作用，穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，防止其和還原糖、二羰基化合物發(fā)生反應(yīng)。2）螯合金屬離子，金屬離子如鐵和銅能催化非酶糖化反應(yīng)，形成有害的AGEs。通過使用Schiff堿螯合這些金屬離子形成Schiff堿-金屬配合物，可以減少它們對反應(yīng)的催化作用。另外，Schiff堿金屬配合物還具有抗炎、抑菌、清除清除自由基的能力，從而能夠減緩或抑制Amadori產(chǎn)物的生成；3）清除ROS自由基從而抑制二羰基化合物的生成。4）破壞預(yù)形成AGEs中的共價交聯(lián)。5）捕獲MGO、GO等高活性的二羰基化合物從而抑制AGEs的生成。抑制非酶糖化的天然產(chǎn)物包括多酚、多肽、多糖、萜類化合物、生物堿和維生素6 類。

4.1 多酚類

多酚類化合物通過其多羥基結(jié)構(gòu)中的羥基作為親核基團(tuán)，直接與MGO等活性羰基化合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的單加合物或雙加合物，從而阻斷這些羰基前體參與AGEs的生成。與此同時，其強(qiáng)大的抗氧化活性能夠有效清除非酶糖化過程中產(chǎn)生的自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而顯著減輕神經(jīng)元氧化損傷。這種雙重作用機(jī)制既能夠直接捕獲非酶糖化反應(yīng)中間體，又能夠間接緩解氧化損傷，使多酚成為抑制AGEs形成和保護(hù)神經(jīng)功能的天然高效策略。

Mohammadpour等研究探討了5 種黃酮類化合物（芹菜素、柚皮素、木犀草素、槲皮素和甲基槲皮素）對非酶糖化HSA系統(tǒng)中AGEs的抑制作用，通過多種光譜和熒光技術(shù)揭示了黃酮類化合物的抗糖基化特性。研究表明，這些黃酮類化合物都能顯著降低AGEs的熒光強(qiáng)度，抗AGEs作用的強(qiáng)度依次為木犀草素＞槲皮素＞甲基槲皮素＞芹菜素＞柚皮素。黃酮類化合物的抗非酶糖化性能與其分子結(jié)構(gòu)中的羥基數(shù)量和位置密切相關(guān)。木犀草素的B環(huán)具有相鄰的兩個羥基（3’-OH、4’-OH），可高效捕獲活性羰基，直接阻斷非酶糖化反應(yīng)；槲皮素雖多一個B環(huán)羥基（5’-OH），但三羥基空間位阻過大使其結(jié)合效率降低。甲基槲皮素因羥基被甲基取代，親核性削弱，活性顯著下降。芹菜素B環(huán)無羥基，僅依賴A環(huán)羥基作用，抗非酶糖化能力較弱；而柚皮素B環(huán)僅含單羥基（4’-OH），羰基捕獲能力最弱。羥基越多且分布越優(yōu)（如鄰二酚羥基）則抗非酶糖化與抗氧化協(xié)同作用越強(qiáng)，而甲基化或羥基缺失則會大幅削弱其效能，凸顯羥基數(shù)量與位置是決定抗非酶糖化活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素。Wu Chihao等深入探討了黃酮類化合物在體外對蛋白質(zhì)非酶糖化過程不同階段的抑制效應(yīng)，運(yùn)用了δ-葡萄糖酸內(nèi)酯測定法、牛血清白蛋白（BSA）-MGO測定法、BSA-葡萄糖測定法以及G.K.肽-核糖測定法作為評估蛋白質(zhì)非酶糖化早期、中期和末期階段的模型系統(tǒng)。研究結(jié)果顯示，在非酶糖化的早期階段，黃酮類化合物如木犀草素、槲皮素和蕓香苷展現(xiàn)出對非酶糖化血紅蛋白形成的顯著抑制作用，其效果甚至超越了AGEs抑制劑氨基脲。在中期階段，木犀草素和蕓香苷對MGO介導(dǎo)的蛋白質(zhì)修飾顯示出更為顯著的抑制效果。到了非酶糖化末期階段，木犀草素被證實是AGEs形成和隨后蛋白質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)的強(qiáng)力抑制劑。此外，研究者們利用苯基叔丁基硝酮作為自旋捕獲劑，并借助電子自旋共振技術(shù)，揭示了黃酮類化合物抑制非酶糖化作用的潛在機(jī)制；研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)非酶糖化過程伴隨著氧化反應(yīng)，電子自旋共振技術(shù)譜圖清晰地顯示了自由基信號的存在；統(tǒng)計分析結(jié)果進(jìn)一步表明，黃酮類化合物對蛋白質(zhì)非酶糖化的抑制能力與清除糖氧化過程中產(chǎn)生的自由基密切相關(guān)。果糖胺是Schiff堿的穩(wěn)定化產(chǎn)物，體外研究發(fā)現(xiàn)，在非酶糖化過程中6 種酚酸和BSA單獨存在時并不會抑制果糖胺的形成。然而，當(dāng)BSA與酚酸共同預(yù)孵育時，在糖氧化條件下檢測到的果糖胺濃度顯著降低。酚酸的抗非酶糖化能力與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，苯環(huán)上羥基的數(shù)量是決定其抑制AGEs生成的關(guān)鍵因素。當(dāng)羥基數(shù)量不低于3 個時（如2,4,6-三羥基苯甲酸），其通過對稱分布形成穩(wěn)定空間構(gòu)型，可高效捕獲MGO等活性羰基，阻斷AGEs前體交聯(lián)；而1～2 個羥基的酚酸因結(jié)合位點不足，MGO捕獲能力顯著降低。此外，羧基的位置可能通過電子效應(yīng)或空間位阻調(diào)控反應(yīng)活性。盡管酚酸的抗氧化功能能夠間接抑制非酶糖化氧化應(yīng)激，但其直接抗非酶糖化機(jī)制主要依賴于羥基與羰基的加合反應(yīng)。未來需結(jié)合理論計算與實驗驗證，明確羥基-羧基協(xié)同作用規(guī)律，推動高活性酚酸作為天然抗非酶糖化劑在食品與醫(yī)藥中的應(yīng)用。

桑葚作為一種典型的“藥食同源”農(nóng)產(chǎn)品，其果實中富含多酚類和多糖類兩大功能性成分，賦予其抗氧化、抗炎、抗腫瘤及神經(jīng)保護(hù)等多重生物活性。研究顯示，桑葚多酚通過羥基介導(dǎo)的雙重機(jī)制發(fā)揮核心作用：一方面，羥基的數(shù)量與空間分布（如槲皮素的鄰二酚羥基3’,4’-OH）直接捕獲活性羰基，抑制AGE生成；另一方面，羥基清除ROS的能力能夠顯著提升抗氧化酶活性，并促進(jìn)Aβ的清除，從而延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退。具體而言，桑葚中多酚類化合物包括花青素類（如矢車菊素-3-葡萄糖苷，含6 個羥基）、黃酮類（如槲皮素，含5 個羥基）及酚酸類（如沒食子酸，含3 個羥基）其羥基密度與位置共同決定了抗非酶糖化效率。此外，桑葚多糖結(jié)構(gòu)機(jī)制雖未明確，但研究表明其可能通過免疫調(diào)節(jié)協(xié)同增強(qiáng)多酚的生物功能，凸顯出桑葚在功能性食品開發(fā)中的多維價值。Zheng Lili等制備了淀粉樣纖維-阿魏酸和殼聚糖-阿魏酸雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠，分別采用阿魏酸驅(qū)動淀粉樣纖維自組裝形成第1層剛性網(wǎng)絡(luò)（蛋白網(wǎng)絡(luò)），漆酶誘導(dǎo)殼聚糖接枝阿魏酸形成第2層柔性網(wǎng)絡(luò)（多糖微網(wǎng)絡(luò)），利用天然交聯(lián)劑京尼平誘導(dǎo)淀粉樣纖維-阿魏酸和殼聚糖-阿魏酸共價交聯(lián)形成雙網(wǎng)絡(luò)凝膠，發(fā)現(xiàn)其能夠有效地抑制烘焙食品中的AGEs。以上研究進(jìn)一步說明了多酚類物質(zhì)對體內(nèi)外非酶糖化過程以及食品中的美拉德反應(yīng)都有明顯的抑制作用。

4.2 多肽類

肌肽和谷胱甘肽等其他天然二肽通常用來抑制AGEs，主要是由于多肽容易和葡萄糖、半乳糖以及脫氧核糖和二羥基丙酮反應(yīng)從而抑制非酶糖化，減少AGEs的生成。肌肽AGEs的構(gòu)效關(guān)系與其獨特的分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。其核心功能基團(tuán)包括β-丙氨酸的氨基和組氨酸的咪唑環(huán)，分別通過以下機(jī)制協(xié)同作用：1）β-丙氨酸的氨基作為強(qiáng)親核基團(tuán)，直接捕獲活性羰基，形成穩(wěn)定的肌肽-羰基加合物，從而阻斷羰基與蛋白質(zhì)氨基的交聯(lián)；2）組氨酸的咪唑環(huán)通過螯合金屬離子和清除自由基，抑制氧化應(yīng)激驅(qū)動的非酶糖化反應(yīng)；3）肌肽的兩性離子特性增強(qiáng)了其與帶電羰基的靜電結(jié)合效率，而小分子質(zhì)量使其易穿透蛋白質(zhì)疏水區(qū)域，通過空間位阻阻斷AGEs交聯(lián)；4）肌肽還能與早期非酶糖化產(chǎn)物發(fā)生轉(zhuǎn)非酶糖化反應(yīng)，促使其分解為乙胺和葡萄糖，減少Amadori產(chǎn)物向AGEs的轉(zhuǎn)化。結(jié)構(gòu)修飾實驗表明，甲基化組氨酸或替換β-丙氨酸均會導(dǎo)致活性顯著下降，證實氨基與咪唑環(huán)的協(xié)同性是其抗非酶糖化功能的核心。

含硫氨基酸抑制AGEs的活性主要由巰基類型、硫原子位置及氧化狀態(tài)共同決定。半胱氨酸憑借強(qiáng)還原性巰基，通過羰基捕獲和抗氧化雙重機(jī)制表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性，而甲硫氨酸和同型半胱氨酸因結(jié)構(gòu)差異活性較弱。未來研究可通過巰基保護(hù)策略或結(jié)構(gòu)修飾提升其穩(wěn)定性和靶向性，推動其在抗非酶糖化食品與藥物中的應(yīng)用。高度依賴谷胱甘肽的Glo系統(tǒng)為細(xì)胞中的MGO和GO提供了主要的解毒途徑。谷胱甘肽能夠通過作為一種強(qiáng)親核試劑降解早期的非酶糖化產(chǎn)物。主要是因為谷胱甘肽含有潛在的反應(yīng)性巰基，其通常存在于血漿中。據(jù)報道，谷胱甘肽和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的缺乏會加劇血紅蛋白非酶糖化，因此，谷胱甘肽常作為AGEs抑制劑。據(jù)報道，1 mmol/L的谷胱甘肽可使反式-2-己烯醛含量降低21%；濃度為50 μmol/L時，谷胱甘肽相比天冬酰胺-色氨酸、谷氨酰胺-色氨酸、肌肽等能夠更有效地阻止BSA的非酶糖化。孫濤等利用谷胱甘肽評估了其對二羰基化合物、小分子醛類以及熒光性AGEs的抑制作用，發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽都能夠有效地減少食源性非酶糖化產(chǎn)物的生成。Deng Yejun等從銀杏種子蛋白水解物中提取出兩種多肽，其序列分別為VVFPGCPE和SVDDPRTL，以BSA-MGO作為模型，發(fā)現(xiàn)其都能夠抑制AGEs的生成。

4.3 多糖類

多糖具有多種生物和抗氧化功能，是開發(fā)非酶糖化抑制劑的重要來源。研究表明，木耳中含有一種新型多糖AAP-2S，研究人員利用BSA-果糖模型和細(xì)胞模型研究了AAP-2S的抗非酶糖化作用及其潛在機(jī)制。結(jié)果表明，AAP-2S在體外抑制了AGEs的形成。同時，AAP-2S減輕了對模型中蛋白質(zhì)和巰基的氧化損傷并能夠有效防止蛋白質(zhì)羰基化，同樣也阻止了淀粉樣蛋白異常β-折疊交聯(lián)結(jié)構(gòu)的形成。機(jī)理研究表明，AAP-2S主要通過調(diào)節(jié)RAGE、轉(zhuǎn)化生長因子-β和NADPH氧化通路減輕非酶糖化并改善細(xì)胞纖維化。AAP-2S的抗非酶糖化活性與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)：其葡萄糖醛酸殘基通過強(qiáng)抗氧化能力減少氧化應(yīng)激驅(qū)動的非酶糖化反應(yīng)，而甘露糖基團(tuán)通過免疫受體識別激活細(xì)胞因子分泌，間接抑制非酶糖化進(jìn)程；β-(1,3)-或β-(1,4)-糖苷鍵形成的剛性鏈或三螺旋構(gòu)象可增強(qiáng)與細(xì)胞受體的結(jié)合能力，促進(jìn)ROS清除及非酶糖化中間體捕獲；中等分子質(zhì)量的AAP-2S在平衡溶解性與空間構(gòu)象中表現(xiàn)最優(yōu)，既能有效螯合金屬離子并抑制Fenton反應(yīng)，又能阻斷蛋白質(zhì)-糖交聯(lián)，多維度延緩AGEs的形成。Wang Shenwan等從香蕉花中分離并鑒定了一種中性多糖MSBP11，MSBP11的抗非酶糖化活性與其以阿拉伯糖和半乳糖為主的獨特結(jié)構(gòu)密切相關(guān)：一方面，阿拉伯糖分子中的C2和C3羥基可通過氫鍵特異性捕獲活性二羰基化合物，阻斷其與蛋白質(zhì)氨基的共價結(jié)合，從而抑制非酶糖化反應(yīng)初期階段的Amadori重排；另一方面，半乳糖的C6羥基通過增強(qiáng)自由基清除能力，顯著降低氧化應(yīng)激對蛋白質(zhì)巰基和氨基酸殘基的損傷，進(jìn)而減小氧化與非酶糖化反應(yīng)的協(xié)同放大效應(yīng)。該團(tuán)隊進(jìn)一步研究了MSBP11在烘焙巧克力布朗尼中的抗非酶糖化活性及機(jī)制。結(jié)果表明MSBP11以劑量依賴的方式表現(xiàn)出有效的抗非酶糖化活性，可用作潛在的天然抗氧化劑和AGEs的抑制劑。

4.4 萜類化合物

萜類化合物是結(jié)構(gòu)和功能多樣化的天然產(chǎn)物，萜類化合物的抗糖化活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，其作用機(jī)制主要依賴于特定的功能基團(tuán)和分子構(gòu)型。例如，萜類化合物中的酚羥基和共軛雙鍵具有較強(qiáng)的抗氧化能力，能夠清除自由基并減少氧化應(yīng)激驅(qū)動的非酶糖化反應(yīng)；α、β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)可通過邁克爾加成反應(yīng)直接捕獲活性二羰基化合物，阻斷其與蛋白質(zhì)氨基的結(jié)合，從而抑制AGEs的形成。此外，萜類化合物的疏水性和立體構(gòu)型會影響其與靶標(biāo)蛋白的相互作用，增強(qiáng)對糖化反應(yīng)的抑制效果。人參皂苷Rh2可抑制熒光和非熒光AGEs的形成，降低果糖胺水平，并通過減少蛋白質(zhì)羰基形成和巰基修飾從而防止蛋白質(zhì)氧化。五環(huán)三萜類化合物是一類具有5 個六元碳環(huán)的植物次生代謝產(chǎn)物，廣泛分布于甘草屬、積雪草屬、山茶屬、油橄欖和各種草藥等多種植物中，其具有許多生物活性，包括抗高血糖、抗氧化、抗動脈粥樣硬化和抗炎活性。其中，齊墩果酸、熊果酸、白樺脂酸等五環(huán)三萜的剛性五環(huán)結(jié)構(gòu)通過疏水相互作用和氫鍵與非酶糖化反應(yīng)中間體結(jié)合，阻斷交聯(lián)反應(yīng)，對治療T2DM具有潛在作用。機(jī)制研究表明，三萜酸主要通過以下方式作為降血糖和抗肥胖劑：1）減少葡萄糖的吸收；2）減少內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生；3）增加胰島素敏感性；4）改善脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)；5）促進(jìn)體質(zhì)量調(diào)節(jié)。研究表明，500 μg/mL的齊墩果酸已被證明幾乎完全抑制AGEs的形成。在不同溫度和葡萄糖濃度下，使用賴氨酸和葡萄糖的體外模型系統(tǒng)，加入不同濃度的3 種萜類化合物（如茴香油、百里酚和芳樟醇），通過顏色變化、紫外-可見光吸收、熒光強(qiáng)度和賴氨酸的消耗監(jiān)測美拉德反應(yīng)的進(jìn)展。結(jié)果表明，在較高溫度（80 ℃）、葡萄糖濃度（0.1 mol/L）和萜類化合物濃度（2 μmol/L）條件下，百里酚的抗非酶糖化能力最強(qiáng)，對AGEs的抑制率是50%～70%。萜類化合物在不同的孵育條件下表現(xiàn)出抗非酶糖化和促非酶糖化活性，具體效果取決于溫度、葡萄糖濃度和萜類化合物的濃度。百里酚（C4羥基）、芳樟醇等單萜的酚羥基能夠通過自由基清除和螯合二羰基化合物抑制晚期非酶糖化階段。

4.5 生物堿

生物堿是一類廣泛分布于植物中的含氮有機(jī)化合物，生物堿的活性大多與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。生物堿的抗非酶糖化與抗糖尿病活性高度依賴其含氮骨架、鄰苯二酚基團(tuán)及取代基特性，通過多靶點協(xié)同實現(xiàn)氧化-非酶糖化-炎癥的聯(lián)合抑制。鄰苯二酚基團(tuán)通過三重機(jī)制顯著增強(qiáng)抗非酶糖化能力：其一，其酚羥基通過提供氫原子或電子直接清除ROS，有效減少氧化應(yīng)激引發(fā)的蛋白質(zhì)巰基氧化和羰基化損傷；其二，鄰位羥基二羰基化合物特異性結(jié)合形成穩(wěn)定的五元環(huán)螯合物，阻斷后者與蛋白質(zhì)氨基的交聯(lián)反應(yīng)；其三，氮原子的孤對電子通過共軛或誘導(dǎo)效應(yīng)穩(wěn)定非酶糖化反應(yīng)中的自由基中間體及Schiff堿結(jié)構(gòu)，抑制非酶糖化級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程并提升抗非酶糖化效率。這種多機(jī)制協(xié)同作用使鄰苯二酚基團(tuán)成為抗非酶糖化功能的核心活性位點。Freitas等從甜樟屬中提取并鑒定了4 種具有抗非酶糖化潛力的生物堿。4 種生物堿的抗非酶糖化率分別為62.9%、83.3%、26.1%和98.2%。抗非酶糖化率最低的化合物3因缺乏鄰苯二酚基團(tuán)，且甲氧基取代封閉了活性羥基，顯著削弱了其螯合二羰基化合物的能力，同時抗氧化活性降低。抗非酶糖化率最高的化合物4中，氮原子未質(zhì)子化，其孤對電子通過共軛效應(yīng)穩(wěn)定非酶糖化反應(yīng)中間體，并增強(qiáng)與非酶糖化相關(guān)酶的靶向結(jié)合，從而高效阻斷AGEs形成。另外，也有研究者評估了天然生物堿（小檗堿、黑種菌堿A、胡椒堿、曲戈奈林、辣椒素、核糖堿、吳茱萸堿、馬哈寧和木菊苷）對胰島素敏感性受損和胰島素抵抗惡化的影響。研究表明，生物堿能夠干預(yù)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的分子缺陷，并改善疾病及其并發(fā)癥。Lan Jiarong等進(jìn)行了27 項隨機(jī)對照臨床試驗，發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠有效治療T2DM，小檗堿的抗非酶糖化作用源于其異喹啉類生物堿結(jié)構(gòu)：含氮雜環(huán)的共軛體系和氮原子正電荷特性可直接捕獲二羰基化合物，抑制非酶糖化交聯(lián)反應(yīng)；同時通過抗氧化作用清除ROS、阻斷RAGE激活及調(diào)控AMPK通路改善糖脂代謝，多重機(jī)制協(xié)同減少AGEs的形成與積累。最新研究發(fā)現(xiàn)一類新型化合物類黃酮生物堿，其同時包含類黃酮和生物堿結(jié)構(gòu)，這些化合物能夠顯著影響細(xì)胞毒性和抗炎活性。Yao Zhijian等綜述了近90 種類黃酮生物堿，并分析了這些天然化合物的多種生物活性，例如抗炎、抗癌、抗動脈粥樣硬化和抗糖尿病作用。未來深入的分子研究有望闡明其確切的作用機(jī)制，同時迫切需要大型臨床試驗來評估其作為抗糖尿病藥物的潛力。

4.6 維生素

維生素是維持機(jī)體正常生理功能所必需的一類小分子有機(jī)化合物，多種維生素已被證明具有減少炎癥和氧化應(yīng)激的潛力。例如，VA、VB1、VC和VE具有抗氧化活性，VE還可以恢復(fù)谷胱甘肽酶的功能活性。另外，VA、VC、VE和大多數(shù)VB已被證明具有抗炎活性，其主要通過抑制NF-κB和MAPK等途徑發(fā)揮抗炎作用。Palma-Jacinto等通過數(shù)據(jù)挖掘、目標(biāo)預(yù)測和分子對接模擬計算驗證了這一理論。在胰島素抵抗的背景下，提出了基于維生素的抗炎和多靶點治療的藥理潛力，為評估維生素對NF-κB、MAPK和NF-κB激酶抑制劑的抑制活性開辟了新的視角。VC是一種水溶性維生素，廣泛存在于水果和蔬菜中。它可以保護(hù)DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，減少氧化損傷。VC的抗非酶糖化作用與其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)：其分子中的烯醇式羥基與共軛雙鍵體系能夠賦予強(qiáng)還原能力，可直接清除ROS，減少氧化應(yīng)激對膠原蛋白等蛋白質(zhì)的氧化損傷；同時，羥基和雙鍵的協(xié)同作用使其能夠通過競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基，阻斷葡萄糖與氨基的共價結(jié)合，從而抑制非酶糖化反應(yīng)初期的Schiff堿形成，有效延緩AGEs的生成。VB6的抗非酶糖化活性與其吡啶環(huán)上的氨基和羥基結(jié)構(gòu)密切相關(guān)：氨基和羥基可螯合過渡金屬離子（如Fe2＋、Cu2＋），抑制金屬催化的Fenton反應(yīng)，減少ROS生成；同時，其極性基團(tuán)能直接捕獲二羰基化合物，阻斷其與蛋白質(zhì)的交聯(lián)。動物實驗進(jìn)一步表明，吡哆胺通過減少視網(wǎng)膜血管中CML的積累，顯著抑制糖尿病誘發(fā)的血管病變，其保護(hù)效果優(yōu)于VE。這種雙重機(jī)制使其成為防治非酶糖化相關(guān)并發(fā)癥的潛在策略。VB1（硫胺素）的抗非酶糖化作用與其獨特的含硫唑環(huán)和氨基嘧啶基團(tuán)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)：硫唑環(huán)中的硫原子及其輔酶形式（焦磷酸硫胺素）通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：1）作為丙酮酸脫氫酶的輔因子，改善葡萄糖代謝效率，減少高血糖驅(qū)動的AGEs生成；2）硫原子及氨基基團(tuán)通過清除自由基和抑制蛋白質(zhì)羰基化，直接減輕氧化應(yīng)激對蛋白質(zhì)的損傷；3）通過調(diào)控NF-κB通路，降低炎癥因子（如TNF-α、IL-6）的表達(dá)，阻斷炎癥與非酶糖化的協(xié)同效應(yīng)。研究表明，焦磷酸硫胺素可顯著減少T2DM大鼠體內(nèi)CML的積累，并改善脂質(zhì)代謝與腎功能，證實其多靶點抗非酶糖化潛力。這種代謝調(diào)控與抗氧化、抗炎功能的協(xié)同作用，凸顯了VB1在糖尿病并發(fā)癥防治中的重要性。

表1匯總了多酚、多肽、多糖、萜類化合物、生物堿和維生素6 類天然產(chǎn)物對AGEs的抑制效果及其機(jī)制。

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結(jié) 語

本文全面地介紹了AGEs的來源、分類、檢測方法及其對健康的影響，并強(qiáng)調(diào)了天然產(chǎn)物在抑制AGEs方面的應(yīng)用潛力。這些研究成果不僅可為理解AGEs的致病機(jī)制提供理論依據(jù)，也可為開發(fā)新的防治策略和改善食品質(zhì)量提供指導(dǎo)。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，AGEs的檢測面臨較大挑戰(zhàn)。檢測方法主要包括熒光光譜分析、質(zhì)譜分析法和免疫分析法，這些方法能夠在食品及人體樣本中識別和量化AGEs，從而為相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。另外，本文揭示了天然產(chǎn)物的“結(jié)構(gòu)-功能”抗非酶糖化共性規(guī)律：多酚的鄰苯二酚羥基通過自由基清除與羰基捕獲雙重機(jī)制阻斷非酶糖化級聯(lián)；多糖的β-糖苷鍵與三螺旋構(gòu)象增強(qiáng)受體結(jié)合及抗氧化能力；生物堿的含氮雜環(huán)通過共軛效應(yīng)穩(wěn)定中間體并調(diào)控代謝通路；萜類的剛性五環(huán)骨架和維生素的活性基團(tuán)（如VB6的氨基、VC的烯醇羥基）分別通過螯合金屬離子與競爭性結(jié)合靶點實現(xiàn)多維度抑制。不同天然產(chǎn)物抑制劑的結(jié)構(gòu)決定了其獨特的作用機(jī)制和抑制效果，這為進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化AGEs抑制劑提供了理論指導(dǎo)。未來研究應(yīng)聚焦于深入解析天然產(chǎn)物抑制劑的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，通過結(jié)構(gòu)修飾等手段提高其抑制效率，同時加強(qiáng)臨床研究，評估其實際應(yīng)用效果，從而推動AGEs相關(guān)疾病的防治以及食品抗非酶糖化技術(shù)的發(fā)展。

通信作者：

劉繼鋒教授， 天津市食品質(zhì)量與健康重點實驗室主任、省部共建食品營養(yǎng)與安全國家重點實驗室教授。曾獲聘 “天津市特聘教授”、山東省“泰山學(xué)者”特聘教授。曾獲國務(wù)院政府特殊津貼，山東省自然科學(xué)杰出青年基金資助，曾獲國家食品科技學(xué)會科技創(chuàng)新二等獎、山東省高校優(yōu)秀科研成果一等獎、天津市食品學(xué)會科技創(chuàng)新一等獎、天津市教學(xué)成果一等獎等獎項。近年來主要研究工作包括：生物活性多肽識別分子器件、多肽、氨基酸自組裝以及與多糖、纖維素高分子復(fù)合物水解酶仿生材料、食品中化學(xué)危害物的精準(zhǔn)確證、檢測和降解技術(shù)。

第一作者：

齊亞偉天津科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 碩士研究生。研究方向為多肽、氨基酸自組裝復(fù)合物水解模擬酶對晚期糖基化終末產(chǎn)物的抑制。曾獲校級三好學(xué)生、優(yōu)秀研究生、優(yōu)秀團(tuán)員等榮譽(yù)稱號。曾兩次獲得天津科技大學(xué)一等學(xué)業(yè)獎學(xué)金、歐力杰新生學(xué)業(yè)獎學(xué)金。

引文格式：

齊亞偉, 劉浩馳, 劉繼鋒. 天然產(chǎn)物抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2025, 46(16): 370-387.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241212-095.

QI Yawei, LIU Haochi, LIU Jifeng. Research progress on natural products inhibiting advanced glycation end products[J].Food Science, 2025, 46(16): 370-387. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241212-095.

實習(xí)編輯：李雄；責(zé)任編輯：張睿梅。點擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網(wǎng)

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