Nat Commun丨劉寶華/蘇文團(tuán)隊(duì)揭示脂肪萎縮通過“冷應(yīng)激”加速衰老的分子機(jī)制

脂肪往往與肥胖、糖尿病及心血管疾病掛鉤，被視為代謝疾病的“元兇”。然而，脂肪組織的功能遠(yuǎn)比單純的“能量倉(cāng)庫(kù)”復(fù)雜。在生物進(jìn)化過程中，脂肪組織作為機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，還承擔(dān)著一層至關(guān)重要的物理屏障作用——“熱力隔絕（Thermal Insulation）”。這種物理屬性對(duì)于恒溫動(dòng)物維持體溫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。隨著年齡增長(zhǎng)或在早衰癥（Progeria）病理狀態(tài)下，機(jī)體常伴隨皮下脂肪（SAT）的嚴(yán)重萎縮。然而，脂肪萎縮究竟僅是衰老的隨附現(xiàn)象，還是主動(dòng)誘發(fā)系統(tǒng)性衰老的“導(dǎo)火索”，科學(xué)界一直缺乏直接的因果證據(jù)。

2026年4月18日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉寶華教授與蘇文副教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 發(fā)表題為 White adipose atrophy exacerbates cold stress and accelerates aging in male mice 的文章 。該研究通過構(gòu)建白色脂肪組織特異性表達(dá)早衰蛋白（Progerin）的小鼠模型，證明了脂肪組織絕非代謝疾病的單純誘因，其萎縮反而是驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)性衰老的核心引擎，并揭示了皮下脂肪通過感知輕度冷刺激調(diào)控核心體溫（CBT）調(diào)控衰老的新機(jī)制。

一、 核心發(fā)現(xiàn)：脂肪萎縮是系統(tǒng)性衰老的驅(qū)動(dòng)因子

為了探究脂肪萎縮對(duì)系統(tǒng)性衰老的影響，研究人員系統(tǒng)性觀察了脂肪特異性表達(dá)早衰蛋白的 Lmnaf/f;AC小鼠在衰老過程中的脂肪變化，發(fā)現(xiàn)不同脂肪組織呈現(xiàn)異質(zhì)性響應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，雄性突變鼠在 3 月齡時(shí)腹股溝脂肪（iWAT）、附睪脂肪（eWAT）重量與對(duì)照組尚無差異。然而，隨著月齡增長(zhǎng)至 8 月齡，對(duì)照組小鼠隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的脂肪擴(kuò)張?jiān)谕蛔兪笾斜煌耆钄啵憩F(xiàn)為白色脂肪尤其是真皮內(nèi)脂肪顯著萎縮。與白色脂肪的劇烈萎縮不同，突變鼠的棕色脂肪（BAT）的質(zhì)量不變，在功能上表現(xiàn)為顯著的產(chǎn)熱補(bǔ)償。

這種以皮下脂肪萎縮為核心的脂肪重塑，直接驅(qū)動(dòng)了雄性個(gè)體的系統(tǒng)性早衰，包括骨質(zhì)疏松、心功能受損及壽命大幅縮短。而雌性突變鼠則不發(fā)生白色脂肪萎縮和系統(tǒng)性衰老。這一發(fā)現(xiàn)打破了脂肪組織脂滴僅作為“儲(chǔ)能庫(kù)”的傳統(tǒng)認(rèn)知，提出并證明了脂肪組織穩(wěn)態(tài)是連接代謝紊亂與系統(tǒng)性衰老的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

二、 皮下脂肪感知輕度冷刺激并誘導(dǎo)“非炎癥性發(fā)燒”

為什么脂肪萎縮會(huì)引發(fā)全身性衰老？研究人員通過對(duì)比不同溫度下的體溫調(diào)控模式，揭示了皮下脂肪在調(diào)控核心體溫（CBT）中的核心地位。

1. 在微冷環(huán)境（22 °C）下，由于突變小鼠皮下脂肪萎縮導(dǎo)致“熱力屏障”受損，小鼠感知到持續(xù)的輕度冷刺激，誘導(dǎo)皮下脂肪中COX-2的高表達(dá)及其代謝產(chǎn)物PGE2的產(chǎn)生增加，循環(huán) PGE2作用于下丘腦，將核心體溫調(diào)定點(diǎn)上移，導(dǎo)致核心體溫（CBT）及能量消耗（EE）升高，使突變小鼠處于一種持續(xù)的慢性“發(fā)燒”狀態(tài)。關(guān)鍵的是，這種發(fā)燒是非炎癥性的，血清中 IL-1β、IL-6 等經(jīng)典致熱炎癥因子并無顯著升高。

2. 有趣的是，當(dāng)面臨 4 °C的極端冷刺激時(shí)，突變鼠的體溫調(diào)控機(jī)制發(fā)生了改變。此時(shí)，iWAT 中的 Cox-2 表達(dá)不再被顯著誘導(dǎo)。體溫主要由T3維持。由于 脂肪萎縮，T4 向 T3 的轉(zhuǎn)換受阻，導(dǎo)致循環(huán) T3 水平顯著降低 。因此，在 22 °C 下表現(xiàn)為“發(fā)燒”的突變鼠，在 4 °C 下反而出現(xiàn)了CBT 下降。

這種長(zhǎng)期的代謝超負(fù)荷（代償性產(chǎn)熱）導(dǎo)致的 “慢性冷應(yīng)激”，最終加速了機(jī)體的系統(tǒng)性衰老。

三、 “溫暖療法”延緩衰老的臨床啟示

基于“冷應(yīng)激驅(qū)動(dòng)衰老”的科學(xué)假說，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了針對(duì)性的干預(yù)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：溫暖療法（Thermal Therapy）： 將突變鼠置于26°C（熱中性環(huán)境）中飼養(yǎng)，有效消除了冷應(yīng)激并恢復(fù)了正常的核心體溫，使其壽命顯著延長(zhǎng)了約 60%。此外使用 COX-2 抑制劑塞來昔布（Celecoxib）阻斷 PGE2產(chǎn)生，同樣能緩解體溫異常并延長(zhǎng)壽命約 30%。這些結(jié)果明確指出，通過溫暖環(huán)境防止核心體溫異常升高，是延緩脂肪萎縮相關(guān)衰老進(jìn)程的有效途徑。

總結(jié)與展望

本研究揭示了脂肪組織不僅不是代謝負(fù)擔(dān)，作為機(jī)體“熱力屏障”在維持系統(tǒng)性穩(wěn)態(tài)中的核心作用，定義了一種全新的“脂肪-腦軸”非炎癥性發(fā)燒機(jī)制，并證明了環(huán)境溫控是延緩早衰及相關(guān)病理的有效策略。

本文第一作者為深圳大學(xué)劉佐君助理教授（現(xiàn)海南大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授），深圳大學(xué)博士研究生胡文靜、譚曉晴和孫世民。通訊作者深圳大學(xué)劉寶華教授長(zhǎng)期致力于衰老機(jī)制研究；深圳大學(xué)蘇文副教授主要研究方向?yàn)橹未x異常與代謝性疾病的調(diào)控機(jī)制研究。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-026-71857-3

制版人： 十一

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