Mol Cell封面丨馬艷妮/余佳團隊合作揭示共轉錄剪接的空間偶聯機制

在高等真核生物中，RNA的剪接并非發生在轉錄完成之后，而是當RNA聚合酶轉錄出第一個內含子時，剪接體便迅速組裝并啟動剪接，該過程稱為共轉錄剪接（co-transcriptional splicing）【1】。共轉錄剪接大幅提高了基因表達效率與速度，也確保了剪接的準確性與保真性。自上世紀80年代該現象被發現以來，共轉錄剪接的具體過程、剪接因子的募集順序、RNA聚合酶II C末端結構域在其中的關鍵作用等分子機制，已被陸續揭示。但生物大分子在細胞內并非隨機分布，轉錄機器和剪接機器如何在空間上相互靠近，一直是領域內未解之謎。

核斑（nuclear speckles）是較早發現的一類核內無膜細胞器，其長期以來被認為是RNA剪接因子的儲存場所。近年來，逐漸有證據表明，核斑不僅是RNA剪接因子的儲存場所，更是基因表達活性中心，眾多活躍轉錄基因及其新生RNA常分布于核斑周圍，可能在此進行共轉錄剪接【2-5】。但這些活躍轉錄基因是如何被募集至核斑周圍，這一關鍵機制尚未被解析。

2026年4月21日，中國醫學科學院基礎醫學研究所馬艷妮與余佳團隊合作在Molecular Cell雜志以封面論文形式在線發表題為Alu repeat-containing RNAs spatially organize actively transcribed genomic regions around nuclear speckle的研究論文。 該研究發現核斑內富集一類含Alu重復序列RNA，這類RNA通過自身Alu重復元件與活躍轉錄基因廣泛結合，同時，它們結合大量核斑蛋白，通過調控核斑蛋白相分離能力促進核斑蛋白聚集，從而在核斑形成過程中將活躍轉錄基因組織至核斑周圍，進行高效共轉錄剪接。 這一機制對紅細胞生成過程中大量紅系分化基因的快速表達至關重要。該研究揭示了重復序列RNA在核斑組裝及共轉錄剪接空間偶聯中的關鍵作用，充分說明了RNA在介導細胞內高級結構形成與互作中的特殊角色，也提出了基因組中重復序列的又一新功能。

研究團隊以紅系分化為模型，首先通過免疫熒光染色結合高分辨率成像觀察了紅細胞前體內轉錄機器與核斑的位置關系，發現MED1標記的轉錄凝聚體呈現圍繞核斑分布的定位特征，多個紅系關鍵轉錄因子也顯著富集于核斑周邊。進一步的高通量測序數據也表明：轉錄活性越高的基因，越傾向于分布在核斑附近；反之，在核斑內富集程度越高的基因，其轉錄活性也越強。充分說明紅細胞前體內活躍轉錄行為確實發生在核斑周邊。

那么，活躍轉錄的基因是如何被組織到核斑周邊的呢？已有研究表明，核內RNA在細胞核三維空間結構的建立與維持中發揮著重要作用。基于此，研究團隊對核斑內富集的RNA分子進行了系統性鑒定，發現了一類特殊類型RNA：它們富含重復序列元件，尤其是Alu重復元件。這些RNA不僅顯著定位于核斑，ChIRP-seq數據顯示他們更傾向于結合靠近核斑的活躍轉錄基因，提示其可能在活躍轉錄基因圍繞核斑的空間組織中發揮關鍵作用。

為進一步闡明含Alu重復序列RNA識別并結合活躍轉錄基因的分子基礎，研究團隊對其結合的DNA序列特征進行了分析，發現這些RNA所結合的基因組區域，大多都包含Alu重復序列，說明這些RNA通過自身Alu重復序列與活躍轉錄基因區域的Alu元件結合。研究團隊進一步以其中一條含Alu重復序列RNA-BGLT3為例對其結合DNA的方式進行了深入探索，發現其通過形成R-loop與基因組上Alu DNA序列結合。最后，研究團隊通過一系列功能挽救實驗和影像學數據表明，這類含 Alu重復序列 RNA，依賴自身Alu序列識別并結合活躍轉錄基因，并將其定位在核斑周邊，進行高效的共轉錄剪接。去除這些RNA，會導致其靶基因遠離核斑，靶基因轉錄及剪接活性大幅下降。

那么，這一結合和募集的動態過程又是如何發生的呢？研究團隊發現這些含Alu重復序列RNA不僅能夠與基因組中Alu序列結合，他們也能夠結合大量核斑蛋白，并通過RNA-蛋白質多價相互作用，在體外可促進核斑核心蛋白SRRM2的相分離能力，促進其凝集，在細胞內可介導核斑形成，增加其流動性。在細胞內減少這些RNA表達，會導致核斑數量下降，面積減小。因此，這些重復序列RNA在通過Alu重復元件結合轉錄活躍基因的同時，通過結合核斑蛋白，調控其相分離能力，介導了核斑的形成，并在核斑形成的動態過程中將活躍轉錄基因組織在核斑周邊，進行共轉錄剪接（圖1）。

圖1 機制模式圖

最后，研究團隊也揭示了這一共轉錄剪接空間偶聯機制對于紅細胞生成的重要意義。抑制這些RNA表達，會導致大量紅系分化基因轉錄活性降低，剪接效率下降，珠蛋白合成受阻，細胞增殖減緩，最終導致紅細胞生成嚴重受阻。這些結果表明，核斑內的重復序列RNA對于紅系分化過程中大量基因的快速表達至關重要。

綜上， 該研究揭示了真核生物中轉錄與剪接機器如何在空間上接近并偶聯的機制，該偶聯機制由基因組上廣泛存在的重復序列所介導，不具有選擇性，該通用機制配合具有嚴格特異性的轉錄機制，協同介導了紅系分化過程中特定基因的開啟和下游RNA的快速剪接與表達。這一轉錄與剪接偶聯機制應該不是紅細胞所特有，可能具有普適性，很可能是真核生物廣泛采用的一種基因表達調控模式。

據悉， 該論文被 選為 Mol Cell封面故事（圖2）， 將于 2026年5月7日正式刊出。封面中 盛開的百合花象征核斑，花蕊代表含Alu 重復序列 RNA。蝴蝶象征著活躍轉錄的基因，被重復序列 RNA吸引至花旁，寓意轉錄活躍的基因被募集至核斑周圍，顯示了這些 RNA 在共轉錄剪接空間偶聯中的關鍵作用。封面藝術創作： 葉 文熙；概念設計：陳仲揚。

圖 2 Mol Cell雜志封面

中國醫學科學院基礎醫學研究所助理研究員劉思琪、博士后陳仲揚和碩士沈欣妍為該研究論文的第一作者。基礎醫學研究所馬艷妮研究員、余佳研究員為該論文的通訊作者。 北京大學杜鵬教授在該課題開展過程中給予 了 寶貴建議。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00207-8

制版人： 十一

參考文獻

[1] HERZEL L, OTTOZ D S M, ALPERT T, et al. Splicing and transcription touch base: co-transcriptional spliceosome assembly and function [J].Nat Rev Mol Cell Biol, 2017, 18(10): 637-50.

[2] BHAT P, HONSON D, GUTTMAN M. Nuclear compartmentalization as a mechanism of quantitative control of gene expression [J].Nat Rev Mol Cell Biol, 2021, 22(10): 653-70.

[3] BHAT P, CHOW A, EMERT B, et al. Genome organization around nuclear speckles drives mRNA splicing efficiency [J].Nature, 2024, 629(8014): 1165-73.

[4] SPECTOR D L, LAMOND A I. Nuclear speckles [J].Cold Spring Harb Perspect Biol, 2011, 3(2).

[5] QUINODOZ S A, JACHOWICZ J W, BHAT P, et al. RNA promotes the formation of spatial compartments in the nucleus [J].Cell, 2021, 184(23): 5775-90 e30.

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