Nature??|?賈寶森/石玉華等揭示人caspase-5蛋白的生物學功能

炎癥性caspase是炎性小體（inflammasome）的核心組成成分。炎性小體作為關鍵的先天免疫感受器和啟動平臺，在抗微生物宿主防御以及多種非感染性疾病中發揮重要作用【1】。在炎癥性caspase家族中，caspase-4和caspase-5具有獨特性，因為它們同時還可作為胞內細菌脂多糖（LPS）的模式識別受體（pattern recognition receptors,PRRs），從而啟動非經典炎性小體的激活，繼而誘導IL-1β和IL-18分泌、細胞焦亡以及胞內細菌清除，構成宿主抵御入侵細菌病原體的重要防御機制。盡管caspase-4在LPS識別和抗菌防御中的作用已得到較為深入的研究，caspase-5 的生物學 功能仍不明確 。Caspase-5是人特異性的caspase，受限于缺乏合適的人源模型體系，相關研究主要停留在轉化細胞系和生化體系中。

2026年4月22 日，來自美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medicine）的Julie Magarian Blander團隊（賈寶森博士和石玉華博士為共同第一作者）在Nature發表題為Caspase-5c amplifies WNT via APC cleavage to promote intestinal homeostasis的研究論文。該研究打破傳統認知，揭示了人caspase-5全新的生物學功能。作者 利用人腸道類器官培養體系開展研究，發現caspase-5在腸上皮細胞（intestinal epithelial cells,IECs）中高表達，并通過調控WNT信號通路在維持腸上皮穩態中發揮重要作用。值得注意的是，腺瘤性息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli ，APC） 作為 W NT 信號通路的 關鍵 負調控蛋白【2】， 是caspase-5 C 的直接裂解底物。該發現揭示了caspase-5C可通過靶向APC調控Wnt信號活性，從而參與腸上皮穩態的精細調控，進一步的研究還揭示了caspase-5C在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）中的潛在作用。

在人原代巨噬細胞和 腸道類器官 培養體系中， 作者證實了caspase-5不參與非經典炎性小體介導的抗菌免疫。接著作者試圖揭示caspase-5在哪些器官和細胞中具有表達。通過分析已有數據庫中的 RNA表達 譜 ， 作者發現caspase-5和同家族的caspase-4相比 具有明顯不同的表達 特征 ： caspase-4 轉錄本廣泛表達于多種組織，而caspase-5轉錄本則主要局限于腸道和闌尾； 在單細胞水平上， caspase-4 轉錄本在多種細胞類型中均廣泛且高水平表達，而caspase-5轉錄本則主要局限于腸上皮 細胞 和單核細胞/巨噬細胞 。在腸 上皮 細胞和 巨噬細胞 中可以檢測到三種caspase-5異構體的表達： caspase-5A（UniProt P51878-1，49.7 kDa）、caspase-5B（P51878-2，43.2 kDa）和caspase-5C（P51878-3，33.3 kDa）。

鑒于caspase-5在腸上皮細胞中優勢表達，且其在非經典炎性小體激活中并非必需， 為了 進一步探究其生物學功能 ， 作者 在人結腸類器官中表達與BioID2生物素連接酶融合的caspase-5A，并進行了生物素鄰近標記實驗 來揭示與caspase-5具有相互作用的蛋白。 三種人Dishevelled 蛋白 （DVL1、DVL2和DVL3）均位列最顯著 的相互作用 蛋白之中。Dishevelled蛋白是WNT NT 信號通路中的樞紐分子，能夠與Frizzled受體及下游效應分子相互作用 ，提示caspase-5可能在 WNT信號通路 調節 中 發揮作用。進一步的研究證實了在三種caspase-5異構體中，caspase-5C可以上調 WNT信號通路 ，而caspase-5A和caspase-5B通過競爭性結合 Dishevelled蛋白 來抑制caspase-5C的WNT調節功能。 WNT 是維持腸上皮組織穩態的關鍵調節分子，具有抑制腸上皮細胞分化和促進細胞增殖的作用【2】 。與此相對應，在結腸和 小腸類器官中 ， 外源表達caspase-5C 可以抑制類器官的分化和促進 類器官 的生長和存活；特異性下調caspase-5A和caspase-5B的表達也表現出類似的作用。 WNT信號通路對于損傷后腸上皮修復至 也 關重要【3】，進一步實驗證實了 caspase-5C 對于輻射損傷后結腸 類器官 的修復具有促進作用。

在作用機制方面，作者發現，在caspase-5的三種異構體中，僅caspase-5C具有組成性的天冬氨酸蛋白酶活性。進一步研究表明，APC蛋白是caspase-5C的直接裂解底物，其切割位點被鑒定為APC第556位天冬氨酸殘基。APC是β-catenin降解復合體的核心組分，因此，caspase-5C通過裂解APC破壞了β-catenin降解復合體的完整性，進而導致β-catenin積累并發生核轉位。作為WNT信號通路的核心轉錄調控因子，β-catenin的核內積累進一步激活了WNT信號通路。

鑒于caspase-5C能夠特異性放大WNT信號， 作者 推測其應在快速擴增細胞（transit-amplifying, TA cells）中高表達，因為這類細胞在從WNT豐富的隱窩底部向上遷移過程中，其增殖依賴于WNT信號 。通過 異構體特異性的原位雜交 ，對已發表的 全長單細胞RNA測序數據 集的分析和一系列的生化實驗，作者證實了 caspase-5 C富集于腸上皮的 TA細胞 區， 而 caspase-5 A和caspase-5B富集于分化的腸上皮細胞。

在炎癥性腸病（IBD）中，腸上皮持續經歷損傷與再生，而WNT信號通路對于組織修復至關重要【3】。 研究者發現 ，與Crohn病和潰瘍性結腸炎患者腸上皮組織中caspase-5A或caspase-5B的表達不同，caspase-5C的水平顯著升高。結合caspase-5C在TA細胞中的富集特征，以及其在損傷后增強WNT活性和促進干細胞恢復中的作用，這些結果提示caspase-5C在IBD相關組織損傷過程中對腸上皮再生具有關鍵作用。

綜上所述，caspase-5異構體caspase-5C是一種WNT信號通路的酶性放大因子，它通過裂解APC，在逐漸減弱的WNT梯度中維持TA細胞的增殖，從而保障上皮更新。上述發現拓展了炎癥性caspase的功能范疇，使其作用超越先天免疫，并揭示了其在組織穩態維持中的發揮的重要作用。

美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院 Julie Magarian Blande r為論文的通訊作者，賈寶森博士和石玉華博士為論文的共同第一作者。參與論文的重要合作者還有 Yourae Hong 博士和楊重博博士等，參與合作的研究團隊還包括（但不限于）：美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院 Steven M. Lipkin 團隊以及 比利時魯汶大學Sabine Tejpar 團隊。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10343-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Barnett, K. C., Li, S., Liang, K. & Ting, J. P. A. 360 degrees view of the inflammasome: mechanisms of activation, cell death, and diseases.Cell186, 2288–2312 (2023).

2. Rim, E. Y., Clevers, H. & Nusse, R. The Wnt pathway: from signaling mechanisms to synthetic modulators.Annu. Rev. Biochem.91, 571–598 (2022).

3. Moparthi, L. & Koch, S. Wnt signaling in intestinal inflammation.Differentiation108, 24–32 (2019).

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