Neuron?|?Tau與能量代謝“聯(lián)手”：鄒呈雨/劉聰?shù)冉沂景柎暮Ｄ〉年P(guān)鍵致病機(jī)制

在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的研究中，兩個(gè)核心病理特征始終備受關(guān)注：一是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)異常聚集的磷酸化Tau蛋白（p-Tau），二是患者大腦葡萄糖代謝的降低。前者與神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成和神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)【1】，后者則被視為預(yù)測認(rèn)知功能障礙的重要臨床指標(biāo)【2】。長期以來，二者一個(gè)如纏住神經(jīng)元的“結(jié)”，一個(gè)似掐斷能量供給的“閘”，但它們究竟是彼此獨(dú)立，還是協(xié)同作用并共同推動(dòng)AD進(jìn)展，其內(nèi)在分子機(jī)制仍未得到清晰闡明。

2026年4月22日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心鄒呈雨團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合交叉中心劉聰團(tuán)隊(duì)，以及德國慕尼黑大學(xué)/德國神經(jīng)退行性疾病研究中心Jochen Herms團(tuán)隊(duì)，在Neuron在線發(fā)表題為Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis的研究論文。該研究首次揭示了葡萄糖代謝降低與p-Tau之間并非簡單并存關(guān)系，而是能夠協(xié)同作用，通過調(diào)控RIPK1介導(dǎo)的程序性壞死（necroptosis）通路，共同驅(qū)動(dòng)AD發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)通過一系列體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型研究表明，葡萄糖代謝降低與p-Tau并非“各自為戰(zhàn)”，而是形成了明確的協(xié)同效應(yīng)，共同誘導(dǎo)神經(jīng)元程序性壞死并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失。在低濃度葡萄糖環(huán)境下，異常積累的p-Tau不再只是靜態(tài)的病理沉積，而可作為功能性分子支架，直接招募程序性壞死關(guān)鍵激酶RIPK1；與此同時(shí)，程序性壞死檢查點(diǎn)蛋白A20的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步削弱了其對(duì)該死亡通路的負(fù)向調(diào)控作用，相當(dāng)于移除了神經(jīng)元死亡過程中的一道關(guān)鍵“剎車”。一方面是p-Tau對(duì)RIPK1的直接招募，另一方面是A20介導(dǎo)抑制作用的解除，這種“協(xié)同調(diào)控”共同促進(jìn)了神經(jīng)元程序性壞死的發(fā)生。

圖1. 葡萄糖代謝降低與p-Tau協(xié)同驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元程序性壞死的作用機(jī)制示意圖

值得注意的是，這一機(jī)制并不依賴經(jīng)典的TNF/TNFR1信號(hào)通路。這意味著，AD中神經(jīng)元死亡的發(fā)生，可能存在一條不同于傳統(tǒng)炎癥壞死模式的新路徑。換言之，葡萄糖代謝異常不僅是疾病進(jìn)展的伴隨現(xiàn)象，也可能直接參與塑造Tau病理的毒性后果，并最終推動(dòng)神經(jīng)元走向死亡。這一發(fā)現(xiàn)為理解AD中代謝異常與蛋白病理之間的功能聯(lián)系，提供了新的機(jī)制性證據(jù)。

在干預(yù)層面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充乙酰左旋肉堿（ALCAR）恢復(fù)A20表達(dá)，或利用RIPK1中間結(jié)構(gòu)域來源的肽段阻斷p-Tau與RIPK1的相互作用，均可在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型中顯著抑制神經(jīng)元程序性壞死，減輕腦萎縮，并改善學(xué)習(xí)記憶功能損傷。因此，無論是恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)對(duì)死亡通路的“剎車”能力，還是直接切斷p-Tau與RIPK1之間的致病連接，都能夠在動(dòng)物模型中產(chǎn)生疾病保護(hù)效應(yīng)。

綜上，該研究揭示了一條由p-Tau–RIPK1軸介導(dǎo)的代謝驅(qū)動(dòng)型程序性壞死機(jī)制，并為未來AD治療策略的發(fā)展提供了重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支撐。

值得一提的是，本研究背后還蘊(yùn)含著一段跨越百年的科學(xué)傳承。本研究合作方Jochen Herms教授所領(lǐng)導(dǎo)的慕尼黑大學(xué)神經(jīng)病理研究所，是Alois Alzheimer博士開展相關(guān)研究的重要學(xué)術(shù)場所。“阿爾茨海默病”（Alzheimersche Krankheit）這一疾病名稱，亦由該研究所前主任Emil Kraepelin教授首次提出【3】。另一方面，程序性壞死（necroptosis）這一關(guān)鍵細(xì)胞死亡方式，則由生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛院士于2005年首次發(fā)現(xiàn)并命名【4】。一場百年前的疾病發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)本世紀(jì)的細(xì)胞死亡突破，共同構(gòu)成了本項(xiàng)工作的研究基礎(chǔ)。本研究正是在上述兩項(xiàng)“從0到1”的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步闡明了AD的發(fā)病機(jī)制，并提出了潛在的干預(yù)思路。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心鄒呈雨研究員、劉聰研究員與德國慕尼黑大學(xué)Jochen Herms教授為論文共同通訊作者。中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生陳曉詩、李思軒，德國慕尼黑大學(xué)Antonia Neubauer博士及上海交通大學(xué)博士研究生李想為共同第一作者。袁鈞瑛院士、單冰副研究員、劉建平副研究員等對(duì)本研究提供了重要指導(dǎo)與支持。

此外，生物與化學(xué)交叉研究中心鄒呈雨課題組長期招聘結(jié)構(gòu)生物學(xué)、iPSC干細(xì)胞分化和組學(xué)分析方向的博士后、助理研究員等，歡迎有意者聯(lián)系。

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Congdon, E.E., and Sigurdsson, E.M. (2018). Tau-targeting therapies for Alzheimer disease.Nat Rev Neurol14, 399-415. 10.1038/s41582-018-0013-z.

2.Foster, N.L., Heidebrink, J.L., Clark, C.M., Jagust, W.J., Arnold, S.E., Barbas, N.R., DeCarli, C.S., Turner, R.S., Koeppe, R.A., Higdon, R., and Minoshima, S. (2007). FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer's disease.Brain130, 2616-2635. 10.1093/brain/awm177.

3.Weber, M.M. (1997). Aloys Alzheimer, a coworker of Emil Kraepelin.J Psychiatr Res31, 635-643. 10.1016/s0022-3956(97)00035-6.

4. Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G.D., Mitchison, T.J., Moskowitz, M.A., and Yuan, J. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury.Nat Chem Biol1, 112-119. 10.1038/nchembio711.

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