Cell |?生殖基因ZP2重塑大腦連接

撰文丨易

小腦作為大腦的一個重要組成部分，傳統上被認為主要參與運動協調和平衡控制。然而，近年的研究揭示，它在高級認知功能，如注意力、語言和情感處理中也扮演著關鍵角色。理解人類大腦，特別是小腦，相較于其他靈長類動物的獨特之處，是揭示人類認知和行為特殊性進化基礎的核心問題。盡管小腦在結構上相對保守，但其在人類中體積的相對擴大提示其功能可能經歷了重要的適應性進化。先前的研究多集中于新皮層，而對小腦在人類特異性進化中的分子機制知之甚少。隨著單細胞測序技術的發展， 大家可以 在細胞分辨率上比較不同物種的基因表達和表觀遺傳調控差異。

近日，耶魯大學醫學院Nenad Sestan在Cell期刊發表題為Human-specific features of the cerebellum and ZP2-regulated synapse development的研究論文， 通過構建 人類、黑猩猩、恒河猴和狨猴這四個靈長類動物 的 小腦多組學圖譜，首次發現人類小腦中源自生殖系統的基因ZP2被特異性表達，并作為突觸抑制因子調節神經連接，這為理解人類大腦的進化獨特性及其與認知疾病的相關性提供了新機制。

首先， 研究團隊 通過對人類、黑猩猩、恒河猴和狨猴這四個靈長類動物的成年小腦皮層樣本進行配對單細胞核轉錄組與染色質可及性測序，構建了首個跨物種的小腦單細胞多組學圖譜。這一基礎圖譜揭示了小腦主要細胞類型在靈長類中基本保守，但通過物種間的差異分析，發現人類顆粒細胞的轉錄組發生了顯著變化，其人類特異性上調的基因高度富集于突觸形成與功能相關的通路，其中最為突出的是在生殖系統中負責精子識別的蛋白 ——精子受體透明帶糖蛋白2（ZP2） 及其相互作用網絡基因在人類顆粒細胞中特異性高表達。

隨后，為了探究ZP2表達的調控機制， 研究團隊 整合染色質可及性數據、進化基因組分析和基因調控網絡推斷，發現ZP2基因座附近存在人類特異的染色質開放區域，并鑒定出可能驅動其表達的轉錄因子（如 ZBTB18 ）。進一步的序列分析在ZP2啟動子區發現了一個人類特有的單核苷酸變異，該變異可能創建了一個新的轉錄因子結合位點，這為ZP2在人類小腦中特異性激活提供了潛在的順式調控基礎。

為了驗證ZP2在人類小腦中的具體功能， 研究團隊 利用免疫組化進行蛋白定位，發現ZP2蛋白特異性地富集在小腦的突觸小球結構周圍。進一步的體外共培養實驗表明，來自腦橋的苔狀纖維輸入能夠誘導小腦顆粒細胞表達ZP2蛋白，并且這種誘導伴隨著突觸前蛋白的減少。

其次 ，為了直接檢驗ZP2對突觸的影響，研究團隊在體外培養的小腦神經元中添加重組ZP2蛋白，結果發現ZP2能劑量依賴性地減少突觸蛋白凝聚體的數量。利用多電極陣列記錄神經元電活動，證實ZP2處理顯著降低了神經元的自發放電頻率。這些體外效應在更接近生理環境的離體腦片培養和小鼠在體顱內注射實驗中得到了進一步驗證。

然后，為了在更完整的神經系統背景下評估ZP2的長期作用， 團隊 構建了在顆粒細胞中特異性表達人類ZP2的基因敲入小鼠模型。該模型顯示，人類ZP2的表達雖然不改變小腦的整體形態結構，但確實導致了顆粒細胞層內興奮性和抑制性突觸的顯著減少，并伴隨有小膠質細胞和星形膠質細胞激活標記物的下調，這反映了由突觸減少導致的神經活動減弱和膠質細胞參與度降低。最后， 研究團隊 將多組學圖譜與疾病遺傳學數據整合，進行了系統的疾病風險基因富集分析。

總結而言，本研究通過構建進化多組學圖譜發現了人類小腦顆粒細胞在突觸相關通路上，特別是ZP2基因的特異性表達；進而通過多層次的實驗證實，這個從生殖系統“挪用”而來的基因，受腦橋輸入誘導，并通過其蛋白產物作為一種新型的突觸限制因子，負向調控小腦突觸的形成和神經元的興奮性，其調控網絡中的多個基因與人類神經精神疾病風險相關聯，從而為理解人類小腦的功能進化及疾病易感性提供了全新的分子框架。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.014

制版人： 十一

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