斯坦福團隊揭示CAR-T細胞被癌細胞策反之謎

在美國斯坦福大學生物工程系亓磊副教授的實驗室里，博士生陳心怡盯著顯微鏡的屏幕，感到十分困惑。

她原本想讓嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞識別并殺死癌細胞，可詭異的是，一些CAR-T細胞的表面竟然出現了不屬于它們的分子，這些分子似乎是從癌細胞身上“偷”來的。

陳心怡的導師亓磊多年來一直關注著免疫細胞之間的相互作用。了解到這件事后，亓磊告訴陳心怡，這或許正是“胞啃”（trogocytosis）現象。

去抓犯人的臥底警察，同伴卻以為你已經叛變

所謂“胞啃”，描述的是一種奇特的細胞行為：當兩個細胞緊密接觸時，它們會從對方細胞表面“啃”下一小塊細胞膜，連同膜上的分子一起轉移到自己身上。這是一個古老的機制，早在20世紀70年代，免疫學家就注意到了這種奇特的現象。但直到21世紀初，它才有了“胞啃”這個形象而略顯粗暴的名字。

這個看似簡單的過程，既是陳心怡所面臨的難題，多年來也一直困擾著免疫學家：當CAR-T細胞緊貼癌細胞并發生胞啃后，它們可能會把癌細胞表面的一些標志性分子帶到自己身上。于是，這些原本負責追殺癌細胞的免疫細胞，外表就會開始變得像癌細胞。

CAR-T細胞原本應精確識別并殺死癌細胞丨圖蟲創意

這會帶來雙重麻煩。一方面，這些被“污染”的CAR-T細胞自身功能有可能受損。同時，其他CAR-T細胞又可能將變了樣的同伴錯當成癌細胞，轉而攻擊隊友。

亓磊打了個比方，用電影《無間道》來形容這種困境：你本來是去抓犯人的臥底警察，結果同伴卻以為你已經叛變，反過來要置你于死地。

問題并不出在CRISPR技術本身，而是卡在了遞送上。

CRISPR技術誕生至今已有十幾年，但真正能在臨床體內應用的目前也只有一兩個丨圖蟲創意

生物學家里，十有八九都沒聽說過它

可真要把胞啃變成一種遞送工具，遠沒有聽上去那么簡單。

胞啃被發現至今已經過去了幾十年，但科學家對它的了解依然相當有限。這個詞在生物學之外幾乎鮮為人知，就連在專業圈子里，它也算不上一個廣為人知的概念。亓磊估計，即便是有生物學背景的人，十個里恐怕也有八個沒聽說過胞啃。

更麻煩的是，科學家對于胞啃的了解，還停留在現象描述上。人們只知道某些細胞類型之間能發生胞啃，卻并不清楚它是如何開始的，以及背后有哪些分子機制。至于那些被“啃”下來的細胞膜和膜上的分子，在進入另一個細胞之后會經歷什么，也都沒有清晰的答案。

陳心怡手里并沒有可供參考的“地圖”，卻要在這樣的基礎上開發一種全新的遞送工具，這無疑是一場冒險。不過在亓磊看來，科學研究正需要這種更前瞻、更具探索性的嘗試。他回憶起2012年開始研究CRISPR技術時的情景，那時他連Cas9長什么樣都不知道，可還是硬生生將它改造成了能在細胞里調控轉錄的CRISPRi工具。

正是抱著這樣的探索心態，他們決定一邊研究胞啃的機制，一邊試著將它改造成一種用于遞送的工具。

研究很快有了一些發現。胞啃現象發生需要滿足一定條件，它取決于胞啃細胞表面是否存在特定的分子“指紋”，能否相互識別并進而“握手”。只有當兩個細胞建立起足夠“親密”的連結，胞啃才會發生。同時胞啃現象發生得非常快，兩個細胞接觸之后，往往幾分鐘內就會開始相互“啃食”。

粉色細胞正在通過胞啃將紅色熒光蛋白mCherry遞送給綠色細胞丨受訪者供圖

而且，能夠發生胞啃的細胞可能遠比人們以為的多得多。他們在實驗室里測試了近10種細胞，結果都能發生胞啃。結合人類蛋白質圖譜（Human Protein Atlas）數據庫進一步推算，他們發現人體內很可能有近100種細胞都能通過特定方式被精準引導發生胞啃。

一個思路逐漸清晰起來：既然CAR-T細胞療法的核心是改造T細胞，讓它特異而緊密地結合癌細胞，那么同樣的方法也許可以被化用到這里。只要讓改造后的細胞能主動、精準地貼近目標細胞，那么它或許就能借助胞啃，把自己攜帶的成分遞送出去。

向自然學習，或可絕處逢生

但事情再次偏離了設想。

當陳心怡開始嘗試用工程化改造過的細胞來遞送時，她發現盡管這些細胞能將細胞膜上的分子遞送給目標細胞，但絕大部分遞送過去的分子都沒有功能。它們進入了目標細胞的溶酶體，被那里的酸性環境降解了。她嘗試了不少辦法，結果都是如此。

陳心怡不得不重新審視前人的觀察。過去一些研究曾報道某些分子會通過胞啃出現在其他細胞表面，但現在看來，這些分子未必真的具有功能。它們有可能只是粘在那兒，很不穩定，洗幾次就掉了。

這個發現一度讓她非常沮喪。前人的研究經驗可能并未展現故事的全貌，她不能把那些結論視為理所當然。

不過，既然能從“糟糕”的胞啃現象中找到新用途，那么能否也從溶酶體出發尋找突破口，讓那些分子在降解之前逃離溶酶體呢？順著這個思路，他們開始嘗試前人用過的一些策略，仍然一次又一次地失敗了。

接連碰壁之后，他們選擇將目光重新投回自然界本身。多年來，亓磊實驗室一直秉承著一個原則：很多看似棘手的技術難題，也許早已在自然演化中出現了某種解法。從大自然中尋找靈感，把自然界中的東西變成人類能夠利用的東西，也是研究生物工程的樂趣所在。

于是他們提出了一個思路：向病毒學習。自然界中的某些病毒在感染細胞后，必須先進入較早期的溶酶體，再設法逃逸出來，才能繼續生命歷程。如果病毒能在這樣的環境中成功脫身，那么病毒身上的某些元件也許能幫助那些通過胞啃進入細胞的分子逃離溶酶體。

最終，他們找到了水皰性口炎病毒上的一種蛋白質——VSVG。陳心怡試著把VSVG整合到了用于胞啃遞送的工程細胞表面。這次的結果終于不一樣了：目標細胞表面明顯出現了由工程細胞遞送而來的、有功能的蛋白質。更讓人興奮的是，這一現象在他們測試的幾乎所有目標細胞類型中都能看到。

胞啃遞送示意圖丨ChatGPT

沿著酸性環境這條線索，他們又找到了一段會在酸性條件下自動切割的氨基酸序列，并把它接到了想遞送的目標蛋白質上。這樣一來，當這些蛋白質隨著胞啃進入目標細胞內部、到達早期溶酶體后，就會在酸性環境中從膜上脫落，再借助VSVG逃離至目標細胞的細胞質乃至細胞核。陳心怡把這個過程形容為“坐纜車”：遞送的蛋白質先借由胞啃進入目標細胞，然后在溶酶體里下車，最終去往自己真正該去的地方。

胞啃遞送機制丨受訪者供圖

去思考一些邊緣、甚至奇怪的問題

不過在亓磊看來，這些成果只是一個開始。

成功讓活細胞利用胞啃來遞送大分子固然是關鍵的一步，但亓磊還有更大的野心，他希望將這些“胞啃使者”開發成可編程的活體遞送系統：當這些細胞進入體內后，它們將能自主識別多種疾病信號，主動抵達該去的器官和靶細胞。

亓磊認為，這種設想背后也許是一種新的醫學圖景：“傳統藥物都是基于化學的，但未來的醫學將很大程度上基于生物學。基于活細胞來制藥是我們的愿景。這種方法能實現傳統化學藥物無法實現的精準性和可編程性。”從發明CRISPRi來調控基因轉錄，到利用胞啃來解決遞送問題，他的研究始終是構建一套完整的生命編程系統。

為了走向這個目標，他們還要回答許多更具體的問題。比如，不同類型細胞之間的胞啃究竟有哪些差異，哪種細胞更適合在體內充當“胞啃使者”，以及一旦這種方法真的在人體內應用會造成哪些影響。

在免疫治療中，胞啃常常以副作用的面貌出現。可在正常生理條件下，胞啃究竟扮演著什么角色，人們并不完全清楚。它或許是細胞之間交換信息的一種方式，或許能增強某些細胞的功能，也可能參與免疫系統的調節。但這些猜想大多還在等待更加扎實的證據。

亓磊（左）和陳心怡（右）丨受訪者供圖

對陳心怡而言，這條路走到現在，最深的感受是科研的不確定性。她說：“科研沒有一條最好的路徑，也很難有什么時間點來判斷自己做的東西究竟還能走多遠。我們總是在遇見預期之外的事情，有時是驚喜，有時是失敗，但這也正是科研最美妙的點。”

而在亓磊看來，他們的工作提醒著人們，奇怪的現象背后通常隱藏著更重要的生物學意義，它們值得深入研究。他說：“我們不是在修補一個現有的工具，而是在定義一種全新的遞送范式。通過胞啃，我們讓細胞具備了像生物計算機一樣精準傳輸信息的能力。這正是編程生命的核心。”