Cancer Cell |?張力/趙洪云團隊發布中國原研新一代ROS1抑制劑研究結果

2026年4月23日，中山大學腫瘤防治中心張力、趙洪云教授牽頭，聯合全國18家中心，在Cancer Cell在線發表了題為JYP0322, a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor, overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC: The first-in-human phase 1 trial（ JYP0322：高選擇性、可入腦、克服G2032R耐藥的新一代ROS1抑制劑 ） 的研究結果。 該研究聚焦ROS1陽性非小細胞肺癌治療中長期懸而未決的耐藥突變、腦轉移及CNS毒性三大難題，以中國原研藥物JYP0322的數據，宣告了在全球ROS1靶向治療領域 里 國產創新藥的 全球競爭力 。

JYP0322的臨床前研發、首次人體臨床試驗均由中國企業、中國研究者完成。該藥物采用結構優化的宏環化合物，克服G2032R耐藥靶點，具有極低的TRKA活性，可高度選擇抑制ROS1融合基因同時減輕CNS等脫靶毒性；該臨床研究共納入89例患者，發現該藥在ROS1陽性非小細胞肺癌初診初治以及多藥耐藥的患者上均展示了卓越的療效，更值得一提的是，該藥具有顯著的顱內緩解率的同時，還觀察到較低的中樞神經系統毒性。

臨床痛點：ROS1靶向治療面臨“三大難題”

ROS1融合是非小細胞肺癌，尤其是腺癌的重要驅動基因之一。 盡管既往一代藥物（如克唑替尼、恩曲替尼）及二代藥物（如他雷替尼、瑞普替尼） 已陸續應用于臨床 ，ROS1融合基因陽性的非小細胞肺癌患者預后雖已顯著改善，但臨床實踐中仍面臨三大核心挑戰：

1.耐藥突變限制療效持續性： G2032R突變被認為是最難克服的“溶劑前沿突變”，該突變為ROS1融合基因在接受靶向治療后耐藥出現的二次突變，無論是一代還是二代藥對該耐藥基因均束手無策。

2.腦轉移發生率高且治療困難： ROS1融合的肺癌患者全程超過半數會出現腦轉移，而多數藥物中樞神經系統穿透能力有限，導致顱內藥物劑量強度顯著不足。

3.脫靶毒性影響治療耐受性： 部分ROS1抑制劑存在多靶點抑制作用，尤其是對非治療靶點TRK的抑制可引發明顯神經系統不良反應。

機制創新：高選擇性設計精準克服耐藥突變

研究顯示，JYP0322對ROS1激酶具有極高選擇性，在廣泛激酶譜篩選中表現出顯著的靶向特異性。同時，該藥物對ROS1 G2032R耐藥突變保持強效抑制活性，其抑制強度與野生型ROS1相當。

結構生物學分析進一步揭示，JYP0322能夠通過穩定的分子相互作用有效適配突變后激酶結構，從分子層面解釋了其克服耐藥的機制基礎。這一“結構導向設計”策略為新一代靶向藥物開發提供了重要范式。

圖 1 JYP0322的作用結構域及激酶選擇性譜

強效抗腫瘤活性：覆蓋多種突變并優于現有藥物

在細胞及動物模型中，JYP0322對多種ROS1融合及耐藥突變均表現出顯著抑制作用。在患者來源異種移植（PDX）模型中，其抗腫瘤活性達到甚至優于當前臨床應用的ROS1抑制劑。值得關注的是，在G2032R突變驅動模型中，JYP0322表現出優于現有同類藥物的抗腫瘤效果，顯示出潛在的臨床替代優勢。

突破腦轉移治療瓶頸：優異中樞神經系統滲透能力

研究進一步證實，JYP0322具有良好的血腦屏障穿透能力。在腦轉移動物模型中，該藥物可顯著抑制顱內腫瘤生長并延長生存時間。藥代動力學研究顯示，其腦脊液暴露水平接近血漿水平，為臨床腦轉移治療提供了有力支持。

臨床驗證：I期研究展現卓越療效與安全性

在充分的臨床前研究基礎上，中山大學腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授牽頭，聯合了國內18個合作醫院，開展了JYP0322的首次人體臨床試驗。經過篩選，最終89例患者符合條件接受了JYP0322治療，其中20例患者在劑量遞增隊列接受了從低到高不同劑量給藥，69例患者進入了劑量擴展階段接受了固定的推薦給藥劑量。在這89例患者中，24例患者為從未接受過ROS1 TKI治療的患者，41例接受過1種TKI治療，24例接受過兩種或以上TKI治療后耐藥。

圖 2 研究流程圖

療效方面：

在納入89例ROS1融合非小細胞肺癌患者的I期臨床研究中，JYP0322表現出令人鼓舞的療效 。主要研究結果顯示：1. 初治 ROS1融合基因 患者客觀緩解率（ORR）達 95.7% ；2.既往多個 TKI治療 耐藥后的 患者 經過JYP0322治療后 ORR仍達 57.1% ；3.針對既往經治并且存在頑固 G2032R 耐藥 突變 的 患者ORR達 77.8% ；4. 腦轉移患者顱內ORR達 55.6% 。

根據 論文中挑選的典型案例中腫瘤縮小的影像圖 可以看出 ，無論是ROS1-TKI初治患者，ROS1經治患者，還是存在腦轉移的患者中，JYP0322均可大幅度縮小腫瘤，從而大大減輕患者的腫瘤負荷并延長無疾病進展生存期。

在安全性方面，JYP0322整體耐受性良好，尤其是與TRK相關的神經系統不良反應發生率較低，顯示出良好的臨床應用前景。

研究意義： 推動ROS1靶向治療進入“精準+低毒+可入腦”新時代

本研究從分子設計到臨床驗證，系統展示了JYP0322在克服耐藥突變、改善腦轉移控制及優化安全性方面的綜合優勢，標志著ROS1靶向治療向更精準、更安全、更具中樞控制能力的方向邁進。該研究以原創結構設計為核心，實現了關鍵耐藥突變的精準克服，體現了我國在高端靶向藥物研發領域的持續突破。其成功轉化有望推動國產創新藥在國際舞臺上的進一步競爭與引領。

面向未來：III期研究加速推進，惠及 更多 患者

目前，一項在既往接受ROS1-TKI治療后的ROS1陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中評價JYP0322對比含鉑化療的有效性和安全性的隨機、開放、多中心、III期研究正在積極推進中。期待JYP0322的后續結果，未來造福更多腫瘤患者。

中山大學腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授 、黃巖教授 為該文章的通訊作者，中山大學腫瘤防治中心馬宇翔副主任醫師、楊云鵬 教授 、 趙媛媛教授 、薛錦慧 博士 、 河南省腫瘤醫院高方方教授，山東省腫瘤醫院王琳琳教授。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8

制版人： 十一

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