Trends Biotechnol?|?倪石磊/張玉霖開發工程化M13噬菌體銜接器攻克CAR-T治療實體瘤雙重壁壘

實體瘤的抗原異質性和T細胞功能抑制一直是限制嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療效的兩大核心障礙。近日，山東大學倪石磊/張玉霖團隊聯合首都醫科大學桂松柏團隊在Trends in Biotechnology期刊上在線發表了題為Synthetic M13 phage engagers expand CAR-T cell antigen recognition to overcome tumor heterogeneity的研究論文。該研究創新性地提出了一種基于M13噬菌體的銜接器平臺，不僅賦予了CAR-T細胞動態、可編程的多抗原識別能力，還能通過激活固有免疫重塑免疫微環境改善T細胞功能耗竭，為實體瘤的通用型CAR-T治療提供了可擴展的全新策略。

研究 亮點 ：

1. 多靶點重定向： 合成的M13噬菌體雙特異性 銜接器 成功將CAR-T細胞重定向至異質性腫瘤，實現多抗原靶向清除 。

2. 重塑免疫微環境： 噬菌體激活 固有 免疫，招募了旁觀者T細胞并激活內源性抗腫瘤免疫反應。

3. 逆轉T細胞耗竭： 免疫抑制性微環境的重塑顯著緩解 了 CAR-T細胞的功能耗竭。

4. 在體編輯 CAR-T： 通過脂質納米顆粒遞送mRNA，成功在體內生成了具備多靶點活性的CAR-T細胞，避免了體外制造的復雜工藝。

實體瘤的高度抗原異質性和免疫抑制微環境一直是限制CAR-T細胞療效的雙重壁壘。 腫瘤克隆的動態進化極易導致單靶點療法發生免疫逃逸，而復雜的微環境則會加速T細胞的功能耗竭。

為攻克這一難題，本研究創新性地開發了基于M13噬菌體的雙特異性銜接器平臺。 M13絲狀噬菌體具有高度可編程的外殼蛋白和天然的免疫原性，為多價靶向提供了一個 多功能性骨 架。 研究通過SpyTag-SpyCatcher系統靶向異質性抗原的單鏈抗體同時錨定在噬菌體表面，成功構建基于噬菌體的模塊化CAR-T細胞銜接器，精準引導CAR-T細胞重定向腫瘤，實現多抗原的協同靶向清除。一方面，工程化噬菌體銜接器賦予CAR-T細胞可調控的多抗原靶向能力，克服了腫瘤異質性介導的免疫逃逸；另一方面，噬菌體作為天然免疫佐劑可通過激活固有免疫重塑腫瘤微環境，逆轉免疫抑制引起的CAR-T細胞功能耗竭。更具臨床轉化意義的是， 研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）遞送mRNA ，成功在體內 生成了具備抗腫瘤活性的CAR-T細胞，成功規避了體外制備周期長成本高的難題 。

本研究重新定義了噬菌體在CAR免疫細胞治療中的角色。通過基因編程的M13噬菌體，不僅讓CAR-T細胞適應了實體瘤不斷進化的抗原異質性，同時重塑腫瘤微環境，有效清除了限制療效的免疫抑制障礙。此外，該平臺還在乳腺癌模型和CAR-M療法中初步驗證了其廣泛的普適性。未來，隨著對 宿主 抗噬菌體免疫反應、藥代動力學及大規模純化工藝的進一步探索與優化，這種噬菌體 銜接器 有望成為下一代實體瘤CAR-T及CAR-M療法中的關鍵拼圖。

論文網址：

https://www.cell.com/trends/biotechnology/abstract/S0167-7799(26)00047-8

制版人： 十一

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