流感疫苗的未來：納米技術的突破與挑戰

摘要：每年秋冬，流感都是咱們繞不開的健康話題。很多人疑惑，打了流感疫苗為啥還是中招？現有疫苗到底有啥局限？新冠疫情給流感防控帶來了哪些改變？納米技術又能帶來哪些突破？這篇我結合頂刊最新綜述，用大白話拆解流感疫苗的現狀、困境與未來，干貨拉滿，看完你就全懂了。

一、流感，遠比你想的更 “兇猛”

前兩年我身邊好幾個朋友，得了流感硬生生燒了快一周，連班都上不了，還傳染給了家里老人。很多人把流感當成重感冒，其實它的殺傷力遠超想象。

流感病毒屬于正黏病毒科，分 A、B、C、D 四型，能引發全球大流行的主要是 A 型流感。每年全球會出現 300-500 萬例流感重癥病例，死亡人數高達 25-50 萬。

5 歲以下兒童的流感相關下呼吸道感染死亡病例，99% 都發生在發展中國家。1918 年西班牙大流感，更是奪走了 5000 萬人的生命，比一戰死亡總數還要多。

咱們身體對抗流感，靠的是體液免疫、細胞免疫和黏膜免疫三大防線。抗體能阻斷病毒入侵細胞，T 細胞能清除被感染的細胞，呼吸道黏膜的 IgA 抗體更是能在病毒入血前就把它干掉。

圖1 流感病毒的免疫應答機制

二、咱們常打的流感疫苗，到底有啥局限？

目前主流的流感疫苗分三類，分別是滅活流感疫苗（IIV）、減毒活流感疫苗（LAIV）和重組流感疫苗（RIV）。

圖2 流感疫苗的主要類型

圖3 流感關鍵抗原的系統發育樹

滅活疫苗是最常用的，上市超 80 年，6 個月以上寶寶、孕婦、慢性病患者都能打。但它很難誘導強效的 T 細胞免疫，對變異毒株的交叉保護力很弱。

減毒活疫苗是鼻噴式的，能誘導黏膜免疫，只適合 2-49 歲健康人群，孕婦和免疫低下人群不能用。它對熱不穩定，冷鏈要求極高，基層推廣難度大。

重組疫苗不用雞蛋培養，生產速度更快，對成人的保護力優于傳統滅活疫苗。但它只靶向 HA 蛋白，免疫范圍窄，生產成本也更高。

現有疫苗的保護力，其實遠沒達到理想狀態。當疫苗株和流行株匹配時，保護率也只有 40%-60%，還需要每年重新接種。

表1 近 5 年流感疫苗有效性對比

疫苗效果拉胯，核心原因是抗原漂移。流感病毒的 HA 和 NA 蛋白一直在變異，就像病毒一直在換 “馬甲”，咱們體內的抗體認不出來，疫苗就失效了。

圖4 流感病毒的抗原漂移機制

還有生產端的硬傷。全球超 80% 的流感疫苗用雞蛋培養，生產周期長達 6 個月。廠家需要提前半年預測流行毒株，一旦預測失誤，疫苗就會大幅 “脫靶”。

三、新冠疫情，悄悄改寫了流感疫苗的格局

其實新冠疫情這幾年，對流感疫苗的影響，比咱們想象的大得多。

疫情初期，大家的健康意識拉滿，老年人群、醫護人員、慢性病患者的流感疫苗接種率，創下了歷史新高。大家都怕流感疊加新冠，給身體帶來雙重打擊。

但疫情后期，很多國家的普通人群接種率不升反降。比如沙特阿拉伯，普通人群接種率從疫情前的 43.3% 跌到了 29.1%。疫苗供應波動、大家覺得流感風險降低，都是主要原因。

疫情期間的口罩、社交隔離，讓 2020-2021 年的流感傳播降到了歷史最低。但這也帶來了新問題：兒童和易感人群的自然免疫力下降，反而給后續的流感流行埋下了隱患。

四、納米技術，給流感疫苗研發開了 “外掛”

聊到流感疫苗的未來，就繞不開納米技術。這也是我最近看文獻，覺得最驚喜的方向。

納米疫苗用 10-1000nm 的納米顆粒當載體，包裹抗原、佐劑，能精準遞送到免疫細胞，同時實現抗原緩釋，大幅提升免疫效果。

圖 5 納米載體結構示意圖（i）與 VLP 疫苗設計原理（ii）

目前研究最火熱的，就是病毒樣顆粒（VLPs）。它沒有病毒的遺傳物質，不會致病，卻能完美模擬病毒的結構，誘導超強的 B 細胞和抗體反應。諾瓦克的 NanoFlu 流感疫苗，就是用 VLP 平臺，已經進入了 III 期臨床試驗。

咱們熟知的 mRNA 疫苗，核心遞送系統就是脂質納米顆粒（LNP）。Moderna 的 mRNA-1010 流感疫苗，在臨床試驗中保護率達到了 63%，遠超傳統疫苗。

表2 進入臨床試驗的新型流感疫苗

除此之外，多糖納米顆粒、金納米顆粒、聚合物納米顆粒，都在流感疫苗研發中展現出了巨大潛力。它們不僅能提升全身免疫，還能誘導強效的呼吸道黏膜免疫，從源頭阻斷流感感染。

圖6 金納米顆粒疫苗配方增強亞單位疫苗免疫原性

圖7 PBAE 聚合物 mRNA 納米顆粒的合成與表征

表3 不同類型納米顆粒流感疫苗的研究進展

五、未來可期：我們離通用流感疫苗還有多遠？

大家最期待的，肯定是一針就能管所有流感毒株、不用每年都打的通用流感疫苗。這也是全球科研人員的終極目標。

通用疫苗的核心，就是靶向流感病毒的保守區域。比如 HA 蛋白的莖部、M2e 蛋白、核蛋白 NP，這些區域不管病毒怎么變異，都不會發生大的改變，能實現廣譜保護。

圖8 通用流感疫苗的抗原設計策略

現在已經有很多通用疫苗候選物進入了臨床試驗，納米技術更是給它插上了翅膀。未來的通用疫苗，不僅能覆蓋所有季節性流感毒株，還能應對可能出現的大流行毒株。

最后想跟大家說，雖然現有流感疫苗不完美，但它依然是當下預防流感最有效的手段。建議大家每年秋冬，都按時帶家人接種流感疫苗，尤其是老人、孩子和孕婦。

而隨著納米技術的突破，通用流感疫苗的時代，真的離我們越來越近了。

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