探討輝瑞和科興疫苗的有效率雙雙“下降”的原因

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　　現(xiàn)在的醫(yī)藥新聞都是新冠疫苗了，上周有個被刷屏的熱點是所謂的“輝瑞RNA疫苗有效率只有29%”？這是怎么回事呢？

　　我是在網(wǎng)易等國內網(wǎng)站和中文自媒體看到了這個題目，這個消息是來自《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）網(wǎng)站上的一篇博客文章，該英文原文的題目是這樣的：

　　Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data.

　　可見，人家原文題目并沒有把這個吸睛的29%放上去。

　　但是原文里的確提到了一個29%，他說的是在輝瑞試驗中，第二次注射的7天之后，疫苗組有1185個核酸檢測為陰性的疑似病例，而對照組有1529個。他認為除了確診病例外，如果把疑似病例納入計算，那么原本的90%以上的有效率就被大大稀釋了，這個29%就是這么來的。

　　這當然是錯誤的。

　　即使是在美國疫情最泛濫的地方，疑似病例的確診率最高也不過是10% ~ 30%。也就是說很多疑似新冠的癥狀也許是流感，普通病毒感冒，細菌性感冒造成的，你憑什么期待新冠疫苗去對付這些毫不相干的病原呢？

　　因為這個原因，很多辟謠的人把原文作者Peter Doshi打成了“民科”，“造謠者”，我認為這也是過分了，他只不過是一個對疫苗的態(tài)度比較負面的業(yè)內人士罷了。

　　Peter Doshi是馬里蘭大學的副教授，《英國醫(yī)學雜志》的編輯，麻省理工學院博士，專業(yè)是一個涉及人類學，科技社會和歷史的綜合性方向，他還在約翰霍普金斯大學完成了醫(yī)藥有效性比較研究的博士后。

　　不能因為Peter Doshi不是醫(yī)學專業(yè)就把人家標記為“民科”。如果按照這樣的邏輯的話，你也可以說醫(yī)生沒有資格評價疫苗，因為他們不是傳染病生物學的專家，生物學家也沒有資格評論疫苗，因為他們不是概率統(tǒng)計專家，統(tǒng)計師更沒有資格評論，因為他們沒有醫(yī)學訓練。

　　如此循環(huán)，世界上就沒有專家了，只有鍵盤俠才是專家。

　　我認為，只要是經(jīng)過了嚴格的科學訓練，具有理性批判眼光的，都有資格來評論新冠和疫苗。

　　除了拋出這個29%有失水準之外，Peter Doshi在他文章中的幾點質疑是有眼光的。比如，他注意到在輝瑞疫苗組有311人由于違反了protocol而被排除了有效性的分析，相反在對照組這樣被排除的人只有60人。組間如此的不平衡讓人疑慮，希望FDA在審查的時候認真調閱了這些人的記錄，以確保排除這些人的理由成立，不影響有效率計算的正確性。

　　Peter Doshi的另一點評論觸及了臨床試驗這門循證科學的靈魂：隨機和雙盲。

　　在輝瑞試驗中，志愿接種者被隨機分配到對照組或者疫苗組，滿足了第一個條件。

　　雙盲指的是醫(yī)生和接種者都不知道注射的究竟是真疫苗還是生理鹽水，這樣就避免了心理作用和獲知組別后行為上的改變。但是，由于RNA新冠疫苗會誘發(fā)強烈的免疫副作用，這個分組秘密很難保守，這就違反了雙盲原則。Peter Doshi提出了這一點。

　　比如，老人組在接受第二針疫苗后超過60%的人感受到注射點疼痛，而對照組低于10%。我問過不少最近接種過輝瑞疫苗的人：你覺得他們的試驗能保證雙盲嗎？答案是很難，因為打針疫苗疼啊，有的人夜里被疼醒了，打鹽水是很難出現(xiàn)這種效果的。

　　猜出自己注射了疫苗的人，如果在第二針7天之后依然被新冠感染，有可能因為發(fā)燒肌肉疼痛發(fā)冷這樣的新冠癥狀和疫苗自然反應雷同，從而降低就醫(yī)檢測的意愿和可能。

　　根據(jù)輝瑞試驗的protocol，注射后的核酸檢測并非定期的常規(guī)檢測，而是在入組者自我申報癥狀后，親自前往診所采樣檢測，或者在家自行提取鼻咽試子，然后寄往測試中心。

　　Pfizer protocol

　　如此麻煩，那么如果疫苗組由于把新冠癥狀誤認為是疫苗副作用殘余的話，就有可能出現(xiàn)漏檢的現(xiàn)象，也就是人為地減低了疫苗組的感染數(shù)，夸大了疫苗的有效率。

　　這并非埋怨輝瑞的試驗設計不周，而是由于疫苗研發(fā)的天然局限性，以及實施大規(guī)模三期臨床的實際限制（比如，如果不依賴自報癥狀，而搞強制定期核酸檢驗，會極大提高成本和延長試驗的周期）。由于這些局限性，輝瑞疫苗的真實有效率有可能低于所報道的95%（肯定要遠高于這個以訛傳訛的29%）。

　　所以現(xiàn)階段接種輝瑞疫苗并非一勞永逸，戴口罩勤洗手保持社交距離依然重要。

　　好在輝瑞疫苗的有效性如今已經(jīng)有了來自真實世界的數(shù)據(jù)：輝瑞疫苗第一針下去（完全的保護需要兩針），在60萬接種者中感染率下降33% ~ 60%。

　　但是這個有效率也是需要打一個折扣的，正如報道所說的：打過疫苗后的人（如果被感染）參加測試的可能性會降低，不測就不會被確診（There is also concern that people may be less likely to get tested for coronavirus after getting a shot, skewing the data）。

　　說完輝瑞再聊科興。

　　科興在報道了78%的不錯的有效率之后被打了一悶棍，因為來自巴西的最新報道是“全面”的保護率下降到了大概50%。

　　其實這并不奇怪。根據(jù)科興在巴西和合作者，也是科興疫苗巴西試驗基地的主持單位，當?shù)氐腂utantan Institute的發(fā)言人說，這個大概50%的保護率，包含了一類美國疫苗試驗所沒有的新冠類型：極輕癥 + 核酸陽性。

　　科興巴西試驗的主要結果已經(jīng)在網(wǎng)上發(fā)布，鏈接在參考文獻中（葡萄牙語），下圖是一個截圖：

　　可以看到科興保護率隨著病例涵蓋的拓寬而下降的趨勢很明顯：

　　重癥保護率100%（由于病例少所以統(tǒng)計意義不明顯）；

　　中度+輕癥保護率78%（p值高度顯著）；

　　極輕癥的綜合保護率50%左右（p值高度顯著）。

　　RNA疫苗其實也是如此，重癥保護率100%，有癥狀保護率90%以上，而按照Peter Doshi的做法，如果把疑似病例全包括進來就成了29%。我不知道輝瑞防止無癥狀感染的效果如何，Moderna的第一針下去后對包括無癥狀在內的綜合保護率為60%。

　　同時，科興巴西三期臨床的陽性檢出率是167/4599=3.63%（對照組），遠高于輝瑞（輝瑞試驗也包含少于10%的巴西入組者）的275/21258=1.29%。在兩個疫情同樣泛濫的國家之間竟有高達3倍的差別，一個可能的原因就是科興巴西三期的確診標準比輝瑞的更加嚴格。

　　更深一層的原因是科興巴西三期試驗參與者有很大部分是第一線的臨床醫(yī)務人員，所處的也許是一個病毒暴露風險更高的環(huán)境，而且他們得到頻繁高質量檢測的機會要高于輝瑞試驗中的社會普通大眾。也許我們還記得后者中的很多人是要通過DIY的自行提取鼻咽拭子來確診的。

　　Pfizer protocol

　　總之，根據(jù)目前的證據(jù)，我們有理由相信輝瑞和科興都是具有獨特價值的疫苗。滅活疫苗的有效率也許比RNA疫苗要低，這從科興疫苗誘導的中和抗體滴度低于RNA疫苗就可以看出，但是RNA疫苗在物流上存在低溫保存，需要稀釋分裝的劣勢。

　　目前爭論的焦點不應該是讓RNA疫苗和滅活疫苗分出個高下，而是把任何一支得到有關機構授權的疫苗盡快地打進人的胳膊，因為病毒擴散的速度越來越快了。

　　根據(jù)CDC的估計，讓人談之色變的英國高效傳播毒株B1.1.7，在今年3月就要成為占據(jù)美國的主要株系。

　　（圖片來自網(wǎng)絡）

　　參考資料：

　　https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/

　　https://www.timesofisrael.com/how-well-does-the-vaccine-work-israels-real-world-stats-can-be-globes-guide/

　　https://fortune.com/2021/01/13/sinovac-vaccine-efficacy-rate-drop/

　　https://static.poder360.com.br/2021/01/apresentacao-butantan-coronavac-12jan2021.pdf

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577

　　https://www.statnews.com/2021/01/15/covid19-b117-variant-cdc/

　　https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf

　　https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext

　　END

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