擔(dān)心成真，近一半FDA專家組對第一個抗新冠口服藥說不

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今天FDA的專家評審組針對默克公司molnupiravir開了鑒定會。結(jié)果對局外人來說也許有點意外，這個幾天前被炒得火熱的世界第一個抗新冠病毒口服藥，僅僅以微弱的多數(shù)13：10 得到了專家組的推薦，建議給與緊急使用授權(quán)。也就是說多達(dá)10位專家在權(quán)衡利弊之后，不認(rèn)為這個藥物帶來的好處壓倒了風(fēng)險。

這個結(jié)果意外也不意外，因為緊跟新冠治療熱點的人都知道，就在前幾天，默克公布了molnupiravir療效實驗的最終數(shù)據(jù)，結(jié)果是在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)及時服藥的患者，轉(zhuǎn)重癥住院率和死亡率比對照組下降了30%，這個療效和他們兩個月前釋放的中期結(jié)果（48%）相比，縮水了小一半。

轉(zhuǎn)化成具體數(shù)字，就是這個藥物把原本的重癥死亡率從9.7%降到了6.8%，這個療效和戴口罩的預(yù)防作用就處于一個數(shù)量級了，還記得我們曾過一篇《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一個口罩的權(quán)威大數(shù)據(jù)試驗，是在孟加拉國做的，動員了30萬受試者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常常規(guī)佩戴外科手術(shù)口罩能在群體水平把60歲以上老人的新冠感染率壓低34%。

整個鑒定會，專家組花了很多時間追問默克的高管為什么這個1500人的終結(jié)果和700人的中期分析結(jié)果差別如此之大。默克的高級科學(xué)家們絞盡腦汁之后的最好答案也就是我們不知道。

個人淺見，F(xiàn)DA的專家組這個問題有點不講武德，因為這好像是在問，連投兩次硬幣都是頭像朝上，但是第三次是國徽向上，為什么？

這個問題任何人都給不出絕對答案，只能說，隨機因素。

一般來說，中期分析都有嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)的控制，既然他們根據(jù)中期結(jié)果就決定終止新病人的入組，直接向FDA提出緊急授權(quán)申請，那么就必然是看到了足夠的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，有很高的置信水平，推測終結(jié)果也必將顯著地支持這個有效的結(jié)論。

結(jié)果正是如此，終極療效的統(tǒng)計學(xué)意義依然顯著，但是療效改善的程度可就不好說了。在這個具體的例子里，它的保護(hù)率從接近50%的中期結(jié)果跌到了30% 。

人的生老病死，軀體朽壞，病原感染，肺炎血栓，從某種意義上都是生物乃至物理系統(tǒng)隨著時間的推移而從有序到無序，從涇渭分明到混沌不清的一個自然過程。而吃一片藥就殺毒退燒，消除病灶，從病病怏怏到神清氣爽，算是一種和自然規(guī)律逆向而行的手段，這大概就解釋了為什么新藥研發(fā)如此之難。

要想發(fā)現(xiàn)一個藥物在某個特定人群中的特效，如果是特別難治的病，就必須有特別好的運氣，方方面面因素的組合都剛好磨合到一個特別合適的火候，才有可能實現(xiàn)。比如中期試驗中300多人的服藥組，能有50%的保護(hù)率，也許是他們平均剛好有比較優(yōu)良的對molnupiravir的代謝水平，他們免疫系統(tǒng)和病毒的纏斗剛好達(dá)到了一個合適的水平能讓藥物趁虛而入，等等，等等，各種看得見和看不見的因素綜合在一起才有這50%的保護(hù)率。這里面主要是藥物的機理大顯神威，但具體能拿到什么樣的療效，有隨機運氣的因素。

但是最終試驗分析的服藥組人數(shù)是700人，增加了一半，也就是新人的入組增加了各種不確定的因素，也許就把中期分析群體的各種走運成分給稀釋了，所以保護(hù)率的自然下降并不奇怪。統(tǒng)計學(xué)在這里的威力，只能是從樣本的隨機方差出發(fā)，給出一個中期分析和終極結(jié)果相關(guān)度的窗口而已，它無法戰(zhàn)勝隨機性對漂亮數(shù)據(jù)的搗亂行為。

從另一個角度說，經(jīng)過了兩年流行病學(xué)和免疫學(xué)的熏陶后，可能很多人都知道了每一個統(tǒng)計量都有一個所謂的置信區(qū)間，經(jīng)常是95%水平。它能夠衡量這個統(tǒng)計量的真實值終極值落在這個區(qū)間內(nèi)的概率。既然置信區(qū)間是以觀測值為中心左右對稱的，那么在理論上就有這樣一種可能，一個中期結(jié)果比較差的試驗，在全部完成之后拿到終結(jié)果，它也許會落在置信區(qū)間的上半段，也就是說比中期結(jié)果還要好，和molnupiravir的情況相反，那么為何這種撞了大運的情況我們很少聽過？

這里面的一個思維誤區(qū)是，當(dāng)人們看到一個差勁的中期結(jié)果后，很可能就根據(jù)Protocol而終止試驗了，永遠(yuǎn)沒有完成的那一天，永遠(yuǎn)看不到終極結(jié)果，那么這樣的絕處逢生意外驚喜當(dāng)然就無福享受。

FDA專家組投票的依據(jù)是：收益和風(fēng)險的比例是否高到了一定的程度。我們剛剛討論了療效，收益，也就是這個比例中的分子已經(jīng)接近腰折了，而偏偏分母，也就是這個藥的風(fēng)險有點大。這個風(fēng)險的機理我們在討論過了，主要是三點：

• 該藥通過給病毒制造突變而搗亂它們的生理過程，那么會不會替病毒培養(yǎng)了變種？

  
  

• 該藥通過人體代謝后，有混入宿主DNA的機理和可能，會不會造成生育的毒性（在本次實試驗中，孕婦是不參與的，育齡病人得到了特別的咨詢和指導(dǎo)）。

  
  

• 如果有在宿主內(nèi)誘變機理的話，它有致癌的可能性嗎？

在發(fā)布中期結(jié)果的時候，默克的研發(fā)副總裁反駁了這個藥有誘變機理和生育毒性的猜測，因為他們在動物和人體試驗中都沒有看到這個征兆。但是FDA專家說那是你們的工作做的不夠深入細(xì)致。

不檢測就不會有。

總之默克這個藥是高開低走，半年前的初步分析給人以滿滿的期待，兩個月前中期結(jié)果贏了一個滿堂彩，但是終結(jié)果就失望了，F(xiàn)DA的審核會中相當(dāng)比例專家的負(fù)面意見，也部分印證了不少藥評家的擔(dān)心。

但另一方面也說明有實力和操守的公司是相當(dāng)誠實和透明的。結(jié)果雖然失望但是丑媳婦照樣見公婆，哪怕讓自己的股值縮水。想到之前自媒體傳播的謠言，什么輝瑞作假被揭穿了，輝瑞的CEO被逮捕了，這樣的無稽之談是多么的可笑。

在硬指標(biāo)上大藥廠是不可能作假的，但這并不等于CEO不能在合適的情況下有一點表揚和自我表揚。默克受挫后，觀察家的目光都集中在了輝瑞的抗新冠口服藥Paxlovid上。特別現(xiàn)在Omicron變體鬧得沸沸揚揚，所以媒體問輝瑞的老總他們這個藥對突變體如何。輝瑞CEO胸有成竹地說：早就想到了，我們研發(fā)這個Paxlovid時就把突變體的因素考慮進(jìn)了設(shè)計思路。

也就是說Paxlovid是能抗突變體的，這沒錯，但是CEO先生也是借機宣傳了一把。因為抗病毒藥無非就是兩大類，核苷類似物干擾病毒核酸復(fù)制，這有瑞德西韋和司molnupiravir；酶抑制劑防止病毒成分的切割，包裝，成熟和出芽，這就是Paxlovid和抗流感的達(dá)菲。這些藥都不會被發(fā)生在病毒表面刺突蛋白上的突變所弱化，這是機理所致，輝瑞CEO把它說成了巧奪天工的設(shè)計，這有點戲說了。

FDA今天的評審會上還透露了一個令默克不安的信息：如果幾天后輝瑞的終結(jié)果特別好的話，他們可能考慮收回今天對默克molnupiravir的授權(quán)。

那么默克就只能偷偷寄希望于輝瑞的終極結(jié)果也和他們一樣，高開低走了?

這好像很不仗義，但是商場如戰(zhàn)場，人在藥廠身不由己。

就在默克宣布終極保護(hù)率從48%跌到了30%的時候，這是1.6倍的降低，輝瑞也比較低調(diào)地把Paxlovid年生產(chǎn)能力從五千萬提高到八千萬，這個提高也是1.6倍。

（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees

https://www.statnews.com/2021/11/30/fda-panel-narrowly-recommends-authorization-of-merck-covid-pill-after-day-of-tense-discussion/

END

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