“要做就做世界難題”

10月31日，2022達摩院青橙獎名單公布。白蕊、陳明城、邵立晶、吳昊等15位35歲以下青年學者獲選，每人將獲得100萬元可自由支配的獎金及阿里巴巴全方位科研支持。

15位獲獎者中，超六成從事基礎研究。他們分別來自理論數學、量子物理、生命醫學、化學材料、軟件安全、端邊云協同智能、第三代半導體等領域，研究對象從浩瀚宇宙到微生物，覆蓋多個國家重大科研方向。

——中國科學報

2022 達摩院青橙獎獲獎人“合照” | 圖源：阿里達摩院

初看這份名單，第一感覺是震撼和欽佩。

再細看這些名字和介紹，有幾位來自我相對比較熟悉的生命醫學領域，這讓我更加五體投地。

畢竟在生物醫學方向，想要做到如此成就可能更加困難：因為相比于其他理工科研究，生命醫學的實驗周期更長、不可控或未知的因素很多，成果被驗證并得到應用的時間也會大幅拉長，也就更加體現這些生物醫學領域獲獎者的努力和天賦異稟。

白蕊

其中最讓我印象深刻的就是白蕊。

不僅僅是因為她以第一作者或者共同第一作者發表的6篇《Science》和3篇《Cell》（當然這已經很很很很夸張了，畢竟一篇一作的《Science》或《Cell》就已經很優秀了，更何況是6+3=9篇），也不只是因為她是這一批獲獎者里最年輕的，更因為這是我從本科開始就一直聽到的名字。

施一公實驗室讀博、多篇《Science》《Cell》文章、四年直博畢業……如此“傳奇”般的科研生涯難以復制，但是我們可以學習一下她對于科研工作的理想、信念和堅持，也可以了解是什么樣的研究讓她始終如一的專注和深耕，她又希望借此實現什么樣的價值。

要講清楚白蕊研究工作的意義，我們得回到生命的最本質，也就是在生物學上被稱作“中心法則”（Central Dogma）的東西。

中心法則｜Wikipedia（Narayanese）

看起來似乎并不復雜，生命系統正是在這一基本法則的指導下井然有序地運行：遺傳密碼 DNA（除部分病毒外）會轉錄生成 RNA，其中信使 RNA（mRNA）能夠翻譯產生蛋白質，在具備功能性的蛋白質和 RNA 的組織下，脂質、核酸和蛋白質等大小分子構成了細胞和生命的復雜但規整的體系。

但真有這么簡單嗎？

當然不是。（要不然這么多的生物科研工作者每天都在忙啥呢？）事實上，中心法則里的每一個箭頭，也就是各個生物反應，都是由無數個環節緊密相扣，且還伴隨有大量相應的調節機制。這其中每一個細節都可能需要窮盡畢生，或者很多代科研工作者的努力才能夠窺得一二。

而白蕊專注的RNA 剪接體就是（中心法則）第一個箭頭里的重要一環。

就像一張高度壓縮的照片，只有不斷放大才能夠發現更多細節，生命科學研究也是一樣。轉錄是指從 DNA 到 RNA 的過程，可 RNA 的種類有很多，其中能夠翻譯產生蛋白質的叫做信使 RNA（messenger RNA，mRNA）。

三種主要的 RNA｜Wikimedia Commons（Christinelmiller）

按照中心法則的描述，從 DNA 到 mRNA 應該一個“箭頭”就完事兒了。如果把這個“箭頭”放大，我們會發現（mRNA 的）“轉錄”這個過程沒那么簡單（變成了兩個“箭頭”）。

mRNA 轉錄過程｜wikipedia（Sagearbor）

在 DNA 和可以用來翻譯蛋白質的成熟 mRNA 之間，出現了一個中間產物，我們可以稱之為pre-mRNA（前信使 RNA）。同時我們不難看出，不論是 DNA 還是 RNA，都不再只是“均一的鏈條”，而是有著“五顏六色”的各種元件和模塊；其中最核心的有兩類——外顯子（exon）和內含子（intron）。

外顯子會組成最終的成熟 mRNA。但在轉錄過程中，外顯子和內含子都會被轉錄成為 RNA，所以就需要一個剪接（splicing）的過程剔去“沒用”的內含子（其化學本質是兩步轉酯反應）。如果將這個剪接的過程“放大”，可能會比你想象的要難得多。各種蛋白復合物的“前赴后繼”，各類生物化學反應的相繼發生，以及不同狀態和構型的剪接體變換，最終才能夠確保 mRNA 的正確剪接和成熟。

pre-mRNA 剪接過程｜Will CL and Luhrmann R, 2011

你以為這就很復雜了嗎？但白蕊所從事的結構生物學和生物化學相關研究則是要將這些過程進一步“提高分辨率”——搞清楚具體是哪些蛋白或者核酸，以什么樣的“姿態”和次序參與、完成剪接過程。

芽植酵母剪接體組裝和激活的機制｜Bai et al., 2018

如果再具體一點，白蕊及其同事所做的是給這個處在動態變化中的剪接體拍“照片”，當然不是用手機或相機，而是電子顯微鏡。

通過捕捉不同時刻和狀態下的剪接體結構，并結合大量生化實驗，用以闡明這一動態過程背后的原理和分子機制。

說起來好像很簡單，不就是“拍拍照”嗎？

不只是大眾，不少科研工作者有時候也會質疑，解析結構沒什么特別的，只是需要花錢花時間，流水線就能夠得到那些結構；如果選擇的研究對象是一個關鍵性蛋白，就能發一個好文章，但是沒啥創新性和 insghts。

真的嗎？我不信。

就像同樣從事結構生物學研究的顏寧教授在對 AlphaFold 點評時說：

結構生物學的主語是生物學，是理解生命、是做出生物學發現。但是，在 X-射線晶體學為主要手段的時代，獲得大多數研究對象的結構本身太難了，于是很多研究者把“獲得結構”本身作為了目標，讓外行誤以為結構生物學就是解結構。但我從進入這個領域之初，就被教育得明明白白：結構本身只是手段，它們是為了回答問題、做出發現。而電鏡使得“發現”二字尤為突出。

——顏寧

不僅如此，由于剪接體高度的動態性和復雜性，獲得不同狀態的剪接體的高分辨率三維結構被公認為世界難題。

即便如此，白蕊以及施一公實驗室花費十多年的心血和努力，自2015年第一個剪接體結構發表以后，相繼解析了釀酒酵母剪接體復合物全部已被鑒定的9個不同狀態的高分辨率結構。

這些已解析的剪接體覆蓋了RNA剪接循環，從分子層面揭示了剪接體催化RNA剪接兩步反應的工作機理，同時為理解剪接體的組裝、激活和解聚等過程的發生提供結構依據。

當然了，白蕊學姐在科研層面的成就遠不止剪接體復合物不同狀態的結構這么簡單，她還揭示了剪接體重塑的分子機理（驅動蛋白如何調控剪接體的重塑過程），以及主導并開辟了另一種人類等高等真核生物特有的剪接通路——U12型剪接體研究方向，成功從細胞中直接分離出了U12型剪接體，捕獲并解析了世界上首個U12型剪接體的三維結構。

激活后酵母剪接體 (B*) 結構｜Wan et al., 2019

說了不少科研層面的東西，我們再來聊聊這些個看都看不見的結構，對于大家的生活會產生什么樣的影響。

前段時間頻頻因為上千萬的“天價”治療費用，登上熱搜的脊髓性肌萎縮（SMA）就是因為運動神經元存活基因 1（survival motor neuron gene 1, SMN1）出現突變，導致剪接過程異常，產生無法正常作用的蛋白。

截至目前，有不少研究表明核心剪接體因子的突變與造血淋巴腫瘤、色素性視網膜炎和小頭骨發育不良性原始侏儒癥 1 型 (MOPD1) 等疾病都存在關聯。而用于調控選擇性剪接的反式突變調節因子，也與自閉癥譜系障礙、肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和各種癌癥有關。

正如白蕊自己所說：“除了做基礎研究，我現在還有一個側重工作是靶向剪接體的藥物研發，希望為世界級難題帶來中國的曙光。因為我們除了要了解它的原理外，最終還是希望把它用在人類健康上面。但從基礎研究走向應用是一個非常緩慢的過程，需要很多時間和工作。”

即便已經被《Science》和《Cell》這樣的頂級期刊多次肯定，研究成果也在世界范圍處于領先，甚至可能正在顛覆性地改變這一領域的研究，可白蕊學姐依然如此謙遜，這真的是我們這些年輕的科研工作者要學習的。雖然那些一作頂刊我們可能學不來，但是她對科研工作始終如一的尊敬和堅持不懈的信念是我們應該努力做到的。

最后，除了感嘆白蕊學姐的“恐怖“之外，還不得不感嘆和感謝，類似阿里青橙獎這樣的獎項能夠讓大眾認識到這些優秀的年輕科學家，以及在最前沿的科學、科技層面，我們也已經占得了一席之地；另一方面，我們也應該多做一些這樣的科學科普，才能讓公眾知道科學家在忙些啥，那些所謂“高大上”的科學研究其實可能離我們的生活并不遙遠。

參考資料

• Will CL and Luhrmann R. Spliceosome structure and function. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3(7).

• RRui Bai, Ruixue Wan, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the fully assembled Saccharomyces cerevisiae spliceosome before activation. Science, 24 May 2018, Vol 360, Issue 6396, pp. 1423-1429.

• Ruixue Wan, Rui Bai, Chuangye Yan, Jianlin Lei, Yigong Shi. Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching. Cell, Volume 177, Issue 2, 4 April 2019, Pages 339-351.

• 龔海鵬, 龔新奇, 李賽, 王宏偉, 顏寧, 張鵬, 張陽, 周強. 顏寧等點評：AI精準預測蛋白質結構，結構生物學何去何從？ 中國科學報，2020.12.03.

• Ravi K. Singh, Thomas A. Cooper, Pre-mRNA splicing in disease and therapeutics, Trends in Molecular Medicine, Volume 18, Issue 8, 2012, Pages 472-482.

• Bonnal, Sophie, Luisa Vigevani, and Juan Valcárcel. "The spliceosome as a target of novel antitumour drugs." Nature reviews Drug discovery 11.11 (2012): 847-859.

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