腦洞大開！顛覆傳統疫苗，新型研究發明一種口香糖，嚼一嚼就能預防病毒傳播？

疫苗接種率低和免疫力減退是當前公共衛生領域亟待解決的重要問題。對于許多病毒（如單純皰疹病毒（HSV）、流感病毒和埃博拉病毒等），有效疫苗的缺乏，或者即使存在疫苗，疫苗效果的衰退（如流感疫苗效力較低）和病毒變異的頻繁發生，都使得病毒的傳播更加難以控制。因此，減少病毒載量，尤其是在傳播途徑和病毒進入的門戶處，成為了有效應對這些疾病的關鍵。研究表明，口腔內的病毒傳播比鼻腔傳播高出3到5個數量級，因此，口腔成為了許多病毒（如冠狀病毒、流感病毒、HPV、HSV等）的主要傳播途徑。

近期，Molecular Therapy在線發表了一篇題為“Debulking influenza and herpes simplex virus strains by a wide-spectrum anti-viral protein formulated in clinical grade chewing gum”的研究性論文，該研究探討了通過臨床級口香糖中的天然病毒捕捉蛋白（FRIL）中和病毒，旨在解決HSV疫苗缺乏、流感疫苗接種率低、免疫力下降及疫苗接種后病毒傳播問題。

研究發現，FRIL在豆粉（683天）和口香糖中（790天）具有高穩定性，并通過病毒自我聚集捕捉了75%到94%的HSV-1和HSV-2。斑塊抑制試驗顯示，H1N1和H3N2流感病毒需要40mg/mL豆膠提取物，而HSV-1和HSV-2分別需要160mg/mL和74mg/mL以中和1000拷貝/mL的病毒顆粒。研究表明，2000mg豆膠片劑具有足夠的臨床效力且安全性良好，為減少病毒傳播提供了有前景的臨床應用。

天然病毒捕捉蛋白（FRIL）在豆粉與口香糖中的穩定性與功能性評估

該研究評估了天然病毒捕捉蛋白（FRIL）在豆粉和口香糖中的穩定性。FRIL在存儲于20°C冷凍柜的兩種豆粉庫存中，分別在279天和445天的存儲期間，其濃度分別為25.07 mg/mg和24.76 mg/mg，變動率小于5%。在進一步存儲238天后，FRIL在這兩種庫存中的濃度分別為24.49 mg/mg和23.99 mg/mg，減少幅度僅為2.28%和3.09%，表明FRIL在豆粉中的穩定性超過683天，且穩定性較好。

圖1. 抗病毒豆膠的設計與評估

關于口香糖的穩定性，研究發現，豆膠口香糖中的FRIL在常溫下存儲長達790天，FRIL濃度變化小于5%。在不同存儲時間（如4天、50天、286天等）的樣品中，FRIL濃度變化較小，最高為1871.12 mg/片，最小為1720.56 mg/片，均保持在5%以內的波動范圍。

功能性方面，豆膠口香糖在常溫下存儲長達兩年，仍然能有效減少H1N1和H3N2流感病毒的斑塊，達到>95%的中和效果。整體來看，豆膠口香糖在長時間存儲后仍具有良好的穩定性和功能活性，為其臨床應用提供了支持。

圖2. 對豆粉（-20℃）中FRIL穩定性的評估以及不同存放時間下環境溫度貯存口香糖的效力評價

豆粉與口香糖中FRIL的穩定性、微生物負荷及濕度評估與藥物釋放研究

研究評估了豆粉和豆香糖中FRIL（天然病毒捕捉蛋白）的穩定性、濕度、微生物負荷以及藥物釋放特性。結果表明，豆粉和口香糖在不同存儲條件下具有較好的穩定性，FRIL在豆粉中的濃度在儲存2年后僅下降不到5%。豆香糖在常溫下存儲超過790天，濕度變化小于0.01%，且通過生物負荷測試，未發現細菌或真菌污染，符合臨床藥物產品要求。

圖3. ART-5咀嚼模擬器及其在量化從豆膠中釋放的總蛋白和FRIL中的應用

FRIL從豆香糖的釋放特性也得到了評估。模擬咀嚼實驗表明，FRIL在前15分鐘釋放了53.4%的總量，60分鐘內釋放了95%的FRIL，表明該口香糖具有良好的藥物釋放性和可重復性。此研究結果為FRIL作為藥物載體在臨床應用中提供了潛在的前景。

使用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測豆膠對HSV-1和HSV-2的聚集作用

研究評估了豆香糖在HSV-1和HSV-2病毒聚集中的效能。實驗結果表明，存儲352和375天的豆香糖分別在HSV-1和HSV-2病毒中顯示了病毒聚集的效果。在HSV-1病毒濃度為3.75×10^7 copies/mL時，使用33.5、100.5和167.5 mg/mL濃度的豆香糖分別能聚集44%、69%和75%的病毒；在HSV-2病毒濃度為3.1×10^6 copies/mL時，使用16.7、33.5、100.5、167.5和335.0 mg/mL濃度的豆香糖分別能聚集47%、58%、77%、80%和94%的病毒。HSV-2的聚集效果略優于HSV-1。在口腔中咀嚼一片2000 mg的豆香糖，預計能有效減少HSV-2和HSV-1病毒的傳播，具有臨床應用前景。

圖4. HSV-1和HSV-2在不同濃度豆膠提取物下的聚集情況

豆膠對HSV-1、HSV-2和流感病毒的抗病毒效能評估

研究評估了豆香糖在HSV-1、HSV-2和流感病毒（H1N1、H3N2）中的中和作用。FRIL與復雜型N-糖鏈結合，提供了抗病毒效果的科學依據。通過評估安慰劑和透析豆香糖提取物，發現豆香糖能有效減少H1N1、H3N2和HSV-1、HSV-2的病毒中和斑點。對于H1N1，40.77 mg/mL豆香糖可中和超過95%的病毒；H3N2的中和效果在1年和2年存儲的豆香糖中均超過95%。估算2000 mg豆香糖可在口腔中完全中和流感病毒，并顯著減少HSV-1和HSV-2的病毒載量，顯示出其作為口腔抗病毒解決方案的潛力。

圖5. 豆膠的功能評價

豆膠與純化FRIL抗病毒效力的比較研究及豆粉安全性研究

研究表明，純化的FRIL蛋白在10 mg/mL以上濃度下可中和90%以上的H1N1流感病毒和95%的H3N2流感病毒。豆膠需40.77 mg/mL才能達到相同效果，且FRIL是主要的抗病毒成分。純化FRIL在80 mg/mL和20 mg/mL濃度下分別中和HSV-1和HSV-2病毒，豆膠因FRIL釋放不完全，需要更高濃度。

圖6. 利用HSV-1和HSV-2對豆膠片的效力評估

豆膠的抗病毒作用主要來自FRIL，其他成分貢獻較小。與純化FRIL相比，豆膠具有更好的儲存穩定性，適合用于抗病毒治療。同時，豆粉和口香糖未檢測到有害成分Vicine和Convicine，確保其安全性。

總結

HSV（單純皰疹病毒）是常見的傳播病毒之一，全球約27%的成年人受到其影響。目前未有疫苗能完全預防HSV感染，盡管一些疫苗能減輕病情嚴重度。COVID-19大流行期間，疫苗接種的突破性感染也引發了對免疫機制的討論。傳統疫苗主要通過系統免疫產生IgG，而非通過粘膜免疫（IgA）防止病毒傳播。口服脊髓灰質炎疫苗和其他疫苗展示了粘膜免疫在防止傳播中的重要作用。

本研究采用了一種通過植物細胞包裹的蛋白質藥物的新方法，即將其封裝在口香糖中，利用咀嚼釋放藥物，成功降低了SARS-CoV-2、流感病毒和HSV-1病毒的載量。此方法可有效減少口腔或喉嚨區域的病毒載量，這是病毒傳播的主要部位。研究發現，CTB-ACE2口香糖能夠顯著減少COVID-19患者唾液或拭子樣本中的SARS-CoV-2載量（>95%）。此外，該方法對各種變異株，包括主要的β、δ和omicron變異株都具有一致的效果。

與其他抗病毒蛋白（如單子葉植物凝集素）相比，Flt3受體相互作用凝集素（FRIL）在抗病毒方面具有顯著優勢。FRIL能夠與復雜型N-糖基化的病毒包膜結合，并通過交聯形成更大規模的病毒聚集，從而捕捉并中和病毒。研究表明，FRIL能夠有效中和流感和冠狀病毒。利用這一技術，本研究開發了臨床級的抗病毒口香糖，通過豆粉提取物包裹的方式，有效中和流感（H1N1、H3N2）和HSV（HSV-1、HSV-2）病毒。這一新型口香糖有望成為一種針對口腔傳播病毒的標準預防措施，尤其是在流行病和疫苗尚未完全普及的情況下，為應對新興傳染病提供有效的預防和治療策略。

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