重磅！FDA加速批準MODEYSO用于治療H3K27M突變型腦瘤

爵士制藥于8月6日宣布，美國FDA已加速批準蛋白酶激活劑MODEYSO?(通用名稱dordaviprone，前稱ONC201)口服膠囊上市，用于治療攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質瘤且在先前治療后病情出現進展的1歲及以上成人和兒科患者。這是首個治療這種極其罕見的侵襲性腦腫瘤的靶向藥物，基于對患者的總緩解率和緩解持續時間而獲批，預計將在未來幾周內上市。

關于H3 K27M突變型彌漫性中線膠質瘤

根據爵士制藥的描述，H3 K27M突變型彌漫性中線膠質瘤是一種罕見且高度侵襲性的腦腫瘤，美國每年約有2,000人患此病，其中許多是兒童和青少年。該病的特征是特定的基因突變(H3 K27M)，該突變會破壞表觀遺傳調控并促進腫瘤生長。患有此類膠質瘤的患者通常預后極差，治療方案有限，復發后的生存率極低。確診后中位生存期約為1年，一線治療后病情進展后中位生存期為5.1個月。

靶向藥MODEYSO的作用機制

MODEYSO是線粒體酪蛋白水解蛋白酶P(ClpP)的蛋白酶激活劑，也抑制多巴胺D2受體。攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質瘤與H3 K27三甲基化的喪失相關。體外實驗中，dordaviprone激活了整合應激反應、誘導凋亡并改變了線粒體代謝，從而在H3 K27M突變彌漫性膠質瘤模型中恢復了組蛋白H3 K27三甲基化。Dordaviprone在H3 K27M突變型彌漫性膠質瘤的細胞實驗和體內模型中均顯示出抗腫瘤活性。

MODEYSO的療效和安全性如何？

批準基于五項在美國進行的開放性、非隨機臨床研究，這些研究評估了MODEYSO在成人和兒科神經膠質瘤患者中的療效和安全性：ONC006[NCT02525692]、ONC013[NCT03295396]、ONC014[NCT03416530]、ONC016[NCT05392374]和ONC018[NCT03134131]。

參與研究的患者均已接受放射治療90天，且先前的抗癌療法具有充分的洗脫期，評估患者體能狀況的KPS/LPS評分至少為60，并且皮質類固醇的使用量穩定或減少。此外，綜合療效人群排除了患有彌漫性內源性腦橋膠質瘤、原發性脊髓腫瘤、組織學異常或腦脊液播散的患者。

在給藥方面，成人患者每周口服單藥MODEYSO 625毫克一次，兒科患者根據體重接受劑量治療，直至病情進展或出現不可接受的毒性。

主要療效結果指標是按照RANO 2.0標準，通過盲法獨立中心評審(BICR)評估的總緩解率(ORR)。其他療效結果指標包括按照RANO-HGG標準和神經腫瘤低級別膠質瘤療效評估(RANO-LGG)標準，通過BICR評估的總緩解率、緩解持續時間和達到緩解時間。

在由50名可評估的成人和兒科患者組成的綜合療效人群中，MODEYSO的總緩解率為22%（95%CI，12%-36%）。此外，中位緩解持續時間(DOR)為10.3個月（95%CI，7.3-15.2個月）；在獲得緩解的11名患者中，分別有73%和27%的患者緩解持續至少6個月和12個月。

在緩解者中，中位緩解時間為3.6個月（范圍：1.6-15.6）。

根據BICR評估的RANO 2.0標準，綜合緩解評估結果顯示另有1例緩解者，該評估考慮了皮質類固醇使用情況和體能狀態。根據BICR評估的RANO-HGG標準（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中1例完全緩解，9例部分緩解。根據BICR評估的RANO-LGG標準（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中5例部分緩解，5例輕微緩解。

在安全性方面，試驗中最常見的（≥20%）不良反應是疲勞、頭痛、嘔吐、惡心和肌肉骨骼疼痛；最常見的（≥2%）3級或4級實驗室異常是淋巴細胞減少、鈣降低和丙氨酸氨基轉移酶升高。MODEYSO的處方信息包括對過敏癥、QTc間期延長和胚胎-胎兒毒性的警告和注意事項。

批準MODEYSO的意義

值得強調的是，此次批準的意義非凡：在MODEYSO獲得批準之前，患者面臨的疾病尚無針對性的治療方案。雖然這種療法并非治愈方法，但部分患者觀察到的持久療效可能意味著顯著延長生命并改善生活質量。與傳統的靜脈化療相比，每周一次的口服給藥也更加便捷。

參考來源：‘Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Modeyso? (dordaviprone) as the First and Only Treatment for Recurrent H3 K27M-mutant Diffuse Midline Glioma’，新聞稿。Jazz Pharmaceuticals plc；2025年8月6日發布。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不作任何用藥依據，具體用藥指導，請咨詢主治醫師。