31項研究600例實體瘤數據力證NK細胞對肺癌、肝癌、胃癌安全有效

美國生物學家喬治?戴利曾言道：“如果說20世紀是藥物治療時代，那么21世紀就是細胞治療的時代！”隨著CAR-T細胞療法、TCR-T療法及TIL細胞療法紛紛成功上市，全球細胞免疫療法研發的賽道進入白熱化，尤其上市的幾款療法的價格普遍在百萬級別，昂貴的費用讓許多腫瘤患者望而卻步。

NK細胞具有天然的抗腫瘤能力，能夠直接或間接地殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞的生長和增殖，而且具有做成通用型細胞療法的潛力，在成本上具有極大的優勢被寄予厚望。

目前，全球范圍內已有多家NK細胞療法的企業進入臨床試驗階段，也有企業進入臨床前試驗沖刺階段。在適應癥方面，已經不止在腫瘤領域，有企業將適應癥拓展到了自身免疫疾病領域。而我國在細胞免疫療法方面的研發可謂是突飛猛進。根據Frost&Sullivan數據統計顯示,中國的細胞免疫治療產品市場規模預計2021年至2023年由13億增長至102億元,復合年增長率為181.5%,并預計將于2030年達到584億元。未來十年將成為國內細胞治療產業的增長爆發期。

31項研究，600例癌癥患者的薈萃分析力證NK細胞在實體瘤中安全有效！

2024年10月，國際知名期刊《Frontiers in Immunology》上發表了一篇關于31項研究、600例實體瘤患者、跨度了20多年的薈萃分析的最新研究結果，并力證NK細胞治療在實體瘤中的應用提供了有力的科學依據。

▲ 圖片來源：《Frontiers in Immunology》

該研究旨在探索NK細胞療法在實體瘤患者中的應用潛力，選取1999~2020年的NK細胞研究進行回顧性分析，涵蓋的實體瘤包括NSCLC（非小細胞肺癌）、HCC（肝細胞癌）、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、RCC（腎細胞癌）、CNS腫瘤（中樞神經系統腫瘤）、消化系統癌癥和鼻咽癌等。

研究結果顯示，不同癌癥患者的療效顯著，客觀緩解率（ORR）為28.2%，疾病控制率（DCR）為63.2%；亞組分析，在肝細胞癌患者中，ORR為72.3%，DCR為88.9%。異體NK細胞相較于自體NK細胞展現出更高的ORR（39.6% vs 21.7%）和DCR（71.9% vs 56.1%）。

以上結果主要來源于兩大優勢：1.異體NK細胞的免疫相容性優勢，主要是來源于健康供體，和患者的免疫系統不匹配，能夠更有效地識別和攻擊腫瘤細胞。

2.自體細胞往往來源于已經接受過化療或放療的患者，這些治療會使患者的NK細胞功能受損。因此相比之下，異體NK細胞來自健康供體，能夠保持更強的自然抗癌能力。

此項研究表明，以NK細胞療法為代表的細胞免疫療法在實體瘤患者中能夠展現出卓越的療效及良好的安全性，不失為一種能夠治療癌癥、輔助預防癌癥復發的新型治療手段！

國研PANK療法獲FDA孤兒藥認定，NK治療肝癌迎里程碑

2025年5月15日，一則消息震動全球癌癥治療領域：中國自主研發的PBMC來源同種異體NK細胞（PANK）療法的肝細胞癌適應癥，正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）孤兒藥資格認定。

這是全球首個獲得美國FDA肝癌適應癥孤兒藥認定的自然殺傷（NK）細胞療法，標志著我國在免疫細胞治療領域實現重大突破。

據研究發現，NK細胞是肝臟先天免疫系統的重要組成部分，占肝內淋巴細胞的30%~50%。在肝細胞癌患者中，NK細胞的數量和功能顯著降低，腫瘤浸潤NK細胞的減少與晚期肝細胞癌患者的存活率低有關。這也表明肝內NK細胞在肝細胞癌的免疫監視中起著重要作用。

同種異體NK細胞療法

一項由王福生院士團隊主導、發表于《北京大學學報》的臨床研究結果更令人振奮：納入了31例原發性肝細胞癌（HCC）患者，均采用了同種異體NK細胞治療方案，并進行了連續回輸和療效隨訪：

總控制率達64.5%，其中包括：

1、完全緩解（CR）4例（12.9%）

2、部分緩解（PR）4例（12.9%）

3、疾病穩定（SD）12例（38.7%）

4、疾病進展（PD）11例（35.5%）

也就是說，有超過60%的患者腫瘤得到了控制或縮小，這在晚期或術后復發的肝癌人群中，是非常值得關注的積極信號。

NK細胞療法+肝動脈灌注化療

2022年6月2日，發表在國際期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探討了關于局部高劑量自體NK細胞聯合肝動脈輸注化療（5-FU和順鉑）治療晚期肝細胞癌患者的療效及安全性。

此研究共納入11例局部晚期肝細胞癌患者接受局部高劑量自體NK細胞治療，其中結節型8例，浸潤型3例；7例患者的腫瘤直徑＞5cm，8例患者有5個以上的腫瘤，5例患者有大血管侵犯。

試驗結果顯示，在接受2個周期的5-FU和基于順鉑的HAIC作為初始治療的13例患者中，有11例患者可以評估治療反應，接受了3劑局部高劑量自體NK細胞治療。

結果格外喜人，有4例患者獲得完全緩解，3例患者達到部分緩解，2例患者病情穩定，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率為81.8%！

11例患者的治療效果

當中位隨訪時間為55.9個月時，所有患者的中位無進展生存期（PFS）為10.3個月，12個月PFS率為36.4%，24個月的PFS率為9.1%。

中位總生存期（OS）為41.6個月，12個月總生存率為72.7%，36個月總生存率為54.5%。

在安全性方面，此項試驗中的不良事件均與肝動脈關注化療相關，與局部NK細胞輸注無相關；因此，無論給予何種劑量的自體NK細胞，該治療通常都具有良好的耐受性。

據了解，這是局部高劑量NK細胞聯合肝動脈灌注化療的首次臨床研究，此次的臨床試驗數據效果較好，且安全性高，不失為標準治療失敗的局部晚期肝細胞癌患者的一種新的治療選擇。

輸注NK細胞后，小細胞肺癌患者的多發轉移病灶縮小、消退！

在2023年8月發表于《Thorac Cancer》知名雜志上的一則關于廣泛期小細胞肺癌的病例報道中，免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果！

▲ 圖片來源：《Thorac Cancer》

一名67歲男性患者患有廣泛期小細胞肺癌，原發灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多發轉移，縱隔淋巴結腫大。局部放療后，采用聯合治療方法針對患者的多發性全身轉移灶。該方法涉及程序性死亡配體 1 (PD-L1) 增強的外源自然殺傷 (NK) 細胞的過繼轉移，以及抗血管生成治療。連續兩天將同種異體臍帶血 NK 細胞輸回患者體內。第一天，治療后服用 1200mg阿特珠單抗。隨后，患者每天口服 10 mg安羅替尼，持續 14 天。隨后休息7天，每個周期持續21天。對右肺原發病灶及縱隔轉移淋巴結進行局部放療后，局部病灶完全緩解，有效避免了上腔靜脈綜合征的風險。

經過6個周期的聯合治療后，大部分轉移病灶消失，其余轉移病灶體積明顯縮小。最近的治療效果導致部分緩解。免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果，大部分轉移瘤消失，剩余轉移病灶明顯縮小。

研究結果表明，臍血NK細胞療法在聯合其他治療手段下，對廣泛期小細胞肺癌的治療效果顯著。患者的癥狀得到明顯緩解，為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了一種新的思路和希望。

國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然！

2020年2月，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。

這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

1.派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。

2.血液中的循環腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3.總生存期和無進展生存期顯著延長。

此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

無癌生存近4年，新型NK療法針對胃混合印戒細胞癌療效不容小覷

與其他免疫細胞相比，NK細胞是免疫療法的有力候選者，而臍帶血是NK細胞的主要來源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例報告就胃混合印戒細胞癌患者采用NK細胞輔助治療的生存益處進行探討。

該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術后接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。

直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態！

這是NK細胞輔助治療聯合手術治療和化療對晚期胃印戒細胞癌患者的首次證明。治療決策完全符合患者的選擇，更能反映臨床實際情況。NK細胞輸注聯合手術和化療具有良好的耐受性，在預防胃混合印戒細胞癌復發和延長生存期方面顯示出巨大的潛力。

轉移性淋巴結縮小82.3%，NK療法聯手PD-1絞殺晚期膽道癌

2022年8月，國際知名醫學雜志《CANCERS》上刊登了一項關于晚期膽道癌的聯合治療的臨床研究，利用NK細胞與常見免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯合治療化療難治性膽道癌患者的安全性和有效性。該研究結果顯示，相較于單一療法，NK細胞與PD-1抑制劑的聯合治療策略在改善臨床療效方面展現出顯著優勢。

此次研究共招募56例患者（11例患者參加1期試驗，45例患者參加2a期試驗）。最終6名符合條件的患者參加了1期試驗，34名符合條件的患者和1名來自1a期試驗的患者被納入2a期試驗。

這些均為年齡≥19歲、組織學確診為不可切除的晚期膽道癌患者，在接受至少一種化療方案后病情進展或因明顯副作用而無法繼續化療者。在治療的前兩周，換著靜脈注射高度活化的異體NK細胞（即SMT-NK），同時于第一周同步接受Keytruda治療。此后，遵循此三周為一療程的規律，對患者進行周期性的治療重復。Ⅰ期和Ⅱa期分別共進行了3個和9個周期的治療。

研究方案結束時，總的客觀緩解率（ORR）為17.4%，按方案進行的客觀緩解率均為50.0%。總的疾病控制率為30.4%，按方案進行的為62.5%，綜合陽性評分的患者ORR無顯著差異。

結合每位患者的最佳反應，疾病控制率高達73.9%，靶病灶與基線相比的最大變化為-82.3%至169%。重要的是，根據RECIST評估，有兩例患者的主要靶病灶出現了持續的客觀消退。

患者E0107

該例患者為40歲的女性，因膽囊炎接受膽囊切除術后被診斷為膽囊癌伴腹膜癌轉移，之前曾接受過包括吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康和亞葉酸鈣在內的化療。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的轉移淋巴結縮小了82.3%，并且在首次治療18個月后仍無進展。

患者E0217

該例患者為76歲的女性，被診斷為肝外膽管癌，接受了膽總管分段切除和膽囊切除手術。四個月后，她發現了多個肝轉移灶，并接受了吉西他濱和順鉑的全身化療。隨后，多處肝臟病變進展。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的肝轉移病灶縮小了70.4%，并且在初次治療12個月后仍未出現進展。

研究結果表明，異體NK與K藥聯合具有較好的安全性和耐受性。患者在治療中出現的不良反應均與K藥的使用有關。并且使用來自健康供體的同種異體NK細胞，沒有報告嚴重的移植物抗宿主病 (GVHD)。與先前報道的K藥單藥療法相比，NK細胞聯合療法產生了更高的反應率和更長的無進展生存期（PFS）。這表明腫瘤患者確實可以從NK細胞療法中獲益。

NK細胞治療前景廣闊，CAR-NK療法厚積薄發

經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。

而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細胞由T細胞變為NK細胞，而且有越來越多的臨床前研究表明CAR-NK細胞在實體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。

諸多研究證實，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤、肝癌等實體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。

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總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！

本文為無癌家園原創