上海科學家把CAR-T療法的價格打下來……︱走近科學

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《世界科學》在上海市科學技術委員會資助下，共同策劃“走近科學”欄目，對獲得國家及上海市科技獎勵的成果進行科普化報道。本文圍繞2024年度上海市科技進步獎一等獎項目“基因編輯與細胞治療關鍵技術的開發及轉化應用”展開。該項目由華東師范大學生命科學學院的劉明耀教授、杜冰教授、李大力教授等領銜團隊完成。

項目團隊合影：劉明耀教授（右2）、杜冰教授（左1）、李大力教授（右1）、張楫欽研究員（左2）

2000年6月26日，參加人類基因組工程項目的美國、英國、法國、德國、日本和中國的六國科學家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經完成。這標志著破解人類生命天書成為可能。同時，科學家逐漸發現很多疾病是由基因變異造成的。

2013年，華裔科學家張鋒的CRISPR/Cas9基因編輯技術橫空出世。這項技術的誕生意味著，人類有可能通過基因編輯，去治療一些傳統方法無法治療的疾病。

在國家重點研發計劃、上海市生物醫藥專項等項目的支持下，華東師范大學生命科學學院劉明耀、杜冰、吳宇軒、李大力教授團隊聯合上海邦耀生物科技有限公司、堯唐（上海）生物科技有限公司開發了多款創新的基因細胞療法，并取得了一系列突破性進展，讓遺傳性疾病、腫瘤以及自身免疫性疾病等原本無藥可醫的疾病得到了有效治療。

團隊開發的異體通用型CAR-T技術顛覆了“120萬元治療血液腫瘤”的傳統CAR-T技術，讓幾萬元治療血液腫瘤和自身免疫性疾病成為可能。團隊相關技術先后獲得“2024年度中國科學十大進展”“2022年度中國血液學十大研究進展”“中國2022年度重要醫學進展”等榮譽，相關成果也被《細胞》（

Cell

異體UCAR-T療法獲評2024年度“中國科學十大進展”

迄今，項目團隊成員共發表SCI論文300余篇，其中作為第一作者以及通信作者（含并列）在《自然》（

Nature

Cell

2022年，非病毒定點整合PD1-CAR-T技術成果發表在《自然》雜志上

向全球交出“一次性治愈”地中海貧血癥的優選方案

2020年7月，劉明耀、吳宇軒團隊與中南大學湘雅醫院付斌教授合作完成了全球首例利用基因編輯技術治療β0/β0型重度“地中海貧血”（簡稱“地貧”）幼兒患者的嘗試。

該患者已被治愈，5年過去了，現在他身心健康、活潑開朗，最喜歡的運動就是打籃球和游泳。

邦耀生物地貧基因療法的首例重型患者至今”脫貧“5年的近照

地貧本質上是一種因為基因缺陷導致珠蛋白合成異常的血液疾病。構成血紅蛋白的α和β珠蛋白鏈的合成比例失衡，紅細胞就會出現壽命縮短的情況，導致患者呈現出持續性貧血狀態。“α地中海貧血”和“β地中海貧血”分別以α和β珠蛋白鏈合成減少為特征，是兩種最常見的地貧。

地貧因最早在地中海沿岸的意大利、希臘、馬耳他等地區被發現而得名。在我國廣東及廣西兩省中，地貧基因缺陷發生率分別達到了10％和20％。以往，輸血是治療輸血依賴型地貧最常用的方法。

劉明耀團隊的工作就是修復患者的造血干細胞，讓胎兒血紅蛋白“重獲新生”，即通過重新激活γ-珠蛋白鏈（γ-珠蛋白鏈是構成特定類型血紅蛋白的重要亞基）的合成，提高胎兒血紅蛋白的表達水平，實現血紅蛋白的功能性替代。

“人體中的紅細胞是由造血干細胞分化而來的。為了有效治療β地中海貧血，我們就把患者的造血干細胞取出來，利用基因編輯技術重啟胎兒血紅蛋白的表達，然后將其重新注入患者體內，完成治療。”

杜冰告訴記者，造血干細胞會終身持續分化，但這樣的修復僅對紅細胞產生影響，所以患者能回到正常的生活狀態。

從某種意義上說，這一療法將徹底改變地貧患者的人生。它已使15名地貧患者100%擺脫輸血依賴，解決了他們因“終身輸血”背負的沉重經濟和生活壓力。

目前該療法的臨床2期研究已經基本完成，計劃于2026年啟動新藥上市的申報工作。在臨床反饋中，該療法的安全性和有效性遠超國內外同類產品，具有靶向性好、安全性高、適用年齡范圍廣、治療效果顯著等優勢。

“讓我們為之驕傲的是，中國人向世界提供了‘一次性治愈地貧’的優選方案。據世界衛生組織統計，每年約有30萬─40萬的地貧患者出生，其中不少是在‘一帶一路’國家。未來我們有信心將該療法推廣到全世界。”

120萬元天價治療費用？未來可能只需幾萬元

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。T細胞也叫T淋巴細胞，是人體白細胞的一種，來源于骨髓造血干細胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官中，發揮免疫功能。其作用相當于人體內的“戰士”，能夠抵御和消滅“敵人”（如感染、腫瘤、外來異物等）。

中國人對于用免疫療法治療腫瘤的了解主要源自兩大新聞事件。

其一是關于患滑膜肉瘤病的大學生魏則西的，他在對傳統治療方法深感無望后，轉向尚處于臨床試驗階段的“生物免疫療法”，還為此花費了20多萬元的醫療費（最后依然失去了生命），引起社會嘩然。

其二是“上海120萬一針的抗癌神藥上市”的新聞，稱患者花費120萬元完成CAR-T治療，兩個月后癌細胞就可清零。

事實上，該療法起源于美國。美國女孩艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）在5歲時不幸患上了急性淋巴細胞白血病。2012年，費城醫院啟動了CAR-T的臨床試驗，艾米莉幸運地成為接受這項臨床試驗的一員；更幸運的是，她在此次治療中被治愈，至今已無癌生存13年。

“很多人認為120萬元是天價，但是如果我們去審視其治療過程就會發現，制定這個價格有其合理的一面。其治療過程是這樣的：首先要取出患者的體細胞，再由十多位醫生、科學家對患者體細胞中的T細胞進行改造，這大概需要三周時間，之后，需要將編輯好的體細胞送回醫院，回輸給患者，完成一對一的個性化治療。”

杜冰介紹說，之所以要取出患者的體細胞，是因為用他人的體細胞改造，患者身體會出現排斥反應。也正是因為這個原因，批量生產難以實現，所以該療法的成本和價格就居高不下。

劉明耀團隊的突破性在于，他們利用基因編輯技術把可能產生排異的基因去除掉，進而把CAR-T細胞標準化。

“CAR-T療法針對B細胞血液腫瘤類疾病的治療效果是顯而易見的，很多病人甚至可以實現終身治愈，這些疾病包括B細胞急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤等。我們現在不會選擇用患者自身的體細胞進行改造，而是選擇用20歲左右的健康志愿者身上更加強健的T細胞進行改造，并把會產生排異的表面抗原去掉，使其可以為幾百人，甚至幾千人使用，這也可以從根本上解決CAR-T療法成本過高的問題。通過與上海長征醫院徐滬濟教授團隊合作，我們生產的細胞成為全球首個應用于自身免疫性疾病治療的異體通用型CAR-T細胞。”

杜冰透露說，該技術已經成功治療了數十名腫瘤和自身免疫性疾病患者，效果十分喜人。目前該產品已經進入臨床1期研究，相信在不遠的將來，病人不用再承擔天價的醫療費用，只需要自費幾萬元就有機會享受到國際最前沿的免疫細胞治療技術。

除此之外，為了有效降低CAR-T細胞的成本，提高其臨床安全性和有效性，劉明耀團隊還開發了國際領先的非病毒PD-1定點整合CAR-T技術。

“慢病毒是基因治療中一個重要的‘基因遞送’工具，它和艾滋病病毒是‘親戚’關系，工作原理就是將病毒的基因插入體細胞基因組中去，和人體基因融于一體。艾滋病之所以難以根治，也正是因為這個道理。早期的CAR-T免疫細胞治療就使用慢病毒把需要的基因隨機插入T細胞的基因組中來制備，但這種做法有較大風險，因為慢病毒插入基因組是隨機模式，可以發生在任何一個堿基對上，如果恰巧遇到抑癌基因，就可能誘發細胞癌變。正因為如此，2024年美國食品藥品管理局要求細胞免疫療法CAR-T制備企業或自制備醫療機構在CAR-T藥品說明書中添加‘黑框警告’，提醒醫生和患者細胞免疫療法本身也可能誘發繼發性癌癥。”

杜冰介紹說，華東師范大學團隊的重大貢獻是利用基因編輯技術實現了對特異性基因位點的改造，從此“插入”不再是隨機模式，工作人員可選擇抑制T細胞免疫活性的位點進行精準插入，將其定點敲除，如此既表達了CAR-T免疫基因，又破壞了抑制基因的表達，實現了T細胞功能的增強，起到了一石二鳥的效果。

在此基礎上，劉明耀教授團隊與浙江大學醫學院第一附屬醫院黃河教授合作，基于非病毒PD-1定點整合CAR-T技術，完成了世界首例針對復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者的治療，并成功治療了21名淋巴瘤患者，臨床完全緩解率達到85.7%。

未來還將挺進“實體腫瘤”治療領域

團隊在基因治療和細胞治療領域均取得了非凡的成績，各類成果也在轉化中，未來的經濟效益將是千億級別的。

根據Custom Market Insights的預測，全球細胞和基因療法的市場規模2024年約為212.3億美元，2025年預計達252億美元，到2034年將增至約1186.3億美元，2025年至2034年的復合年增長率約為18.79%。

過去CAR-T療法注重應對血液腫瘤疾病，未來還有望治療自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、天皰瘡、血管炎、皮肌炎等。自身免疫性疾病患者人群龐大，中國的相關市場規模也在逐漸擴大，預估到2030年將達到百億美元級別，千億市場有待開發。因此，這個療法未來的經濟效益和社會效益將十分可觀。

血液腫瘤僅是腫瘤類型的一小部分，而實體瘤病例的比例達到90%以上，未來華東師范大學團隊還將挺進實體瘤領域，輔助攻克實體瘤。

“目前CAR-T療法也被運用在實體瘤的臨床治療上，一般是終末期治療，也就是當所有靶點藥物治療已經不起作用的時候，CAR-T療法擔當最后的守護者，可以適當延長晚期患者的壽命，提高終末期生存的質量。當然也有個別治愈的案例。”

杜冰坦言，最大的難點在于實體腫瘤形成的原因比較復雜，涉及一系列細胞突變，同時實體腫瘤強大的免疫抑制微環境會嚴重阻礙CAR-T細胞對腫瘤的殺傷，傳統單一的治療策略難以實現有效的治療。

目前，國內已經有一些團隊嘗試用CAR-T療法治療胃癌等實體腫瘤，并看到了不錯的療效。

“未來我們也將利用基因編輯技術在實體腫瘤的CAR-T治療中尋找突破點，從療效、成本和安全性等多個方面系統提升CAR-T細胞在實體腫瘤治療中的臨床可及性。”

目前團隊已經與 長征醫院相關團隊合作，嘗試進行多種實體腫瘤的 CAR-T 治療臨床研究。

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