探秘人造血液 | 是否可以應用到現(xiàn)實？

盡管人造血液尚不能替代獻血者捐獻的熱血，但科學家們一直未放棄對人造血液的研發(fā)探索。

百年求索——讓幻想照進現(xiàn)實

早在1906年法國科學家卡米爾·伯納德（Camille Bernard）首次提出“血液替代品”的概念，設想通過人工合成或改造血紅蛋白實現(xiàn)氧氣運輸功能。上世紀20年代德國科學家提純動物血紅蛋白進行動物實驗，30年代美國科學家提取人紅細胞進行脫氧、冷凍和干燥后制成血紅素粉，使用時再用生理鹽水配成血紅素液。40年代右旋糖酐首次應用于臨床，它在人體內(nèi)水解后能擴充血容量、維持血壓，可用于出血及外傷休克時急救。50年代美國科學家利用牛血紅蛋白成功研制出"Perfluorocarbon-based Oxygen Carriers (PFBOC)"，雖因氧結(jié)合能力不足未能臨床應用，卻奠定了人工攜氧分子的研究基礎。自此，打開了血液替代品之一——血紅蛋白氧載體（HBOCS）的探索之門。但是天然的血紅蛋白不能直接作為血液替代品，離開了紅細胞的保護環(huán)境，血紅蛋白的降解速度非常快，可能導致腎臟嚴重損傷，破壞心臟和其他器官，并且會產(chǎn)生自由基。隨著化學修飾技術(shù)的興起，基因編輯技術(shù)、基因重組工程的發(fā)展，納米技術(shù)的應用， HBOCS70年代進入動物實驗階段，80年代進入臨床實驗階段，90年代基于基因工程、納米技術(shù)的HBOCS更穩(wěn)定更安全，2023年11月16日全球首款HBOC藥物獲得了英國的批準用于治療鐮狀細胞病和輸血依賴性地中海貧血。

上世紀60年代還有一只小老鼠“開創(chuàng)了”血液替代品之二——全氟碳化合物（Perfluorocarbons，PFCS）的研究方向。1966年，美國醫(yī)學博士Clark 在實驗時一時疏忽，一只老鼠掉進了氟碳化合物溶液中，3小時后Clark才發(fā)現(xiàn)并撈出這個不速之客，小老鼠非但沒有淹死還抖抖身子逃之夭夭了。這是為什么呢？經(jīng)過研究，Clark 發(fā)現(xiàn)這種氟碳化合物含氧量極高，是水的20倍，老鼠正是因為這個特性活下來了。1968年美國哈佛大學教授蓋耶進行動物實驗，用白色的氟碳乳液替換老鼠90%的血液，老鼠存活了8個小時。1979年一位日本老人因胃潰瘍大出血，生命垂危無法手術(shù)，而且他的血型極為罕見，一時無法找到匹配的血源，主治醫(yī)生內(nèi)藤良一當機立斷， 輸注了1000 ml的氟碳乳液后進行手術(shù)，結(jié)果病人得救了。這就是氟碳人造血成功運用于臨床的第一個創(chuàng)舉，此后也有過不少對氟碳人造血的研究報告。但由于其半衰期短、攜氧能力低需頻繁補充大量使用，以及可能引發(fā)免疫反應等而尚未完全獲批用于臨床。（氟化碳是白色乳液，即白色的血液）

氟化碳人造血

現(xiàn)在更受青睞的人造血液技術(shù)是干細胞培養(yǎng)紅細胞。2008年，英國愛丁堡大學成功用干細胞培育出功能性紅細胞，標志著人造血液進入生物制造新紀元。從免疫學的角度來說，由造血干細胞培育出的人造血是最接近天然血液的代用品。瑞典、法國、澳大利亞、美國、日本等國家的科學家也都在利用胚胎干細胞研發(fā)人造血。2022年英國國家醫(yī)療服務體系（NHS）與布里斯托大學（University of Bristol）等研究機構(gòu)聯(lián)合開展了一項臨床試驗，首次將實驗室培養(yǎng)的紅細胞注入人體內(nèi)。研究人員從健康人捐獻的約470毫升血液中分離出50萬個造血干細胞，培養(yǎng)出500億個紅細胞，篩選出約150億個成熟適合輸入人體的紅細胞。這些人造紅細胞由人的干細胞衍生而來，相比以往人造血液，來源更豐富，人體接受程度更好。

目前干細胞技術(shù)正在突破量產(chǎn)瓶頸。2023年，京都大學實現(xiàn)誘導多能干細胞(iPSC)的百倍擴增效率，單批次可生產(chǎn)20單位血液。中國西安血氧生物技術(shù)有限公司：經(jīng)過20年攻關(guān)，找到了人類紅細胞的“替代品”——“人造萬用血”。具有無需配型、適合任何血型、隨需隨用、無病毒感染風險、可大規(guī)模制備、保存期長等特點，未來兩到三年有望作為“突破性治療藥物”應用于臨床，解決重大災害和戰(zhàn)爭時不同血型紅細胞短缺問題。更令人振奮的是，中國科學家通過3D生物打印技術(shù)，成功復現(xiàn)了骨髓的微環(huán)境結(jié)構(gòu)。2024年12月以色列駐華大使館也發(fā)文稱以色列初創(chuàng)公司RedC Biotech取得了科技創(chuàng)新，可以通過使用干細胞技術(shù)大規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量、安全且具有成本效益的紅細胞 (RBC) 來徹底改變血液供應。合成生物學也在開辟全新戰(zhàn)場。MIT設計的"人工紅細胞"搭載光控釋氧系統(tǒng)，能響應組織缺氧信號精準釋放氧氣。歐盟資助的BloodPharma項目研發(fā)出可自我復制的血紅蛋白合成體系，其生產(chǎn)成本有望降至傳統(tǒng)獻血體系的1/10。德國Fraunhofer研究所開發(fā)的光合紅細胞，通過整合葉綠體蛋白實現(xiàn)自主供能。這些突破正在改寫人類對生命系統(tǒng)的認知邊界。

除了能緩解血源不足之外，人造血還有哪些好處呢？中國醫(yī)學科學院血液學研究所、血液病醫(yī)院實驗血液學國家重點實驗室研究員周家喜說“理想的人造血具有血液相應成分功能，不產(chǎn)生輸血相關(guān)并發(fā)癥，不受血型限制，成本低廉、保存方便。”此外，采用人造血還能有效避免輸血時感染艾滋病、肝炎等傳染病的風險。

未來血液——重構(gòu)生命的全新詮釋

正如周家喜指出的，人類全血是非常復雜的，人造全血幾乎是不可能的。目前研究的人造血都是人造血液中的某些成分，比較常見的是人造紅細胞和血小板。然而，有如此多好處的人造血距離臨床廣泛應用，還有一條漫長的路要走。周家喜坦言，人造血要想應用于臨床，必須滿足3個重要的條件。最首要的就是安全性。周家喜表示，目前很多人造血研究還都只停留在動物實驗階段，并沒有真正進入到臨床試驗。走得最快的日本也才剛開始申請進行臨床試驗。第二就是要實現(xiàn)量產(chǎn)。以日本團隊進行的多能干細胞制備血小板為例，整個過程需要26天，難以解決臨床緊急用血需求。而且臨床輸血需要達到一定的量才有效，目前實驗室生產(chǎn)人造血的能力相當于家庭作坊水平，距離工廠大規(guī)模生產(chǎn)還有很長一段距離。第三就是要降低成本。目前以多能干細胞制備的血小板其成本遠高于捐獻血小板，甚至比捐獻血小板成本高上萬倍。他說“如果輸一袋血小板要10萬塊錢，那么這種人造血是沒有意義的。”

雖然道路漫長，但是人造血液的未來仍充滿無限可能。這些閃耀著科技之光的生命之液承載著人類超越生命局限的永恒追求。當人造血液真正普及之日，不僅意味著醫(yī)療革命的到來，更是人類文明對生命本質(zhì)的重新詮釋——生命的延續(xù)將不再受限于自然法則，而是閃耀著智慧之光的自主選擇。

來源：遼寧省預防醫(yī)學會血液安全專委會

一審：范夢菲

二審：任光進

三審：袁光江

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