身高的遺傳方式，跟你想的可能不一樣

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早在“遺傳學(xué)”一詞出現(xiàn)前，就有科學(xué)家研究“父母將自身性狀傳給子女”的現(xiàn)象。一些影響深遠(yuǎn)的遺傳線索，正來(lái)自人類身高模式所呈現(xiàn)的規(guī)律。學(xué)界對(duì)身高遺傳的探索熱情，激發(fā)了關(guān)于生長(zhǎng)與疾病的生物學(xué)洞見(jiàn)。

01

豌豆與正態(tài)：百年前的身高論戰(zhàn)

經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)告訴我們，高個(gè)父母生的孩子一般矮不了，海拔較低人士往往有不高的家長(zhǎng)。因此當(dāng)我們看到異常的身高“遺傳”現(xiàn)象時(shí)，總會(huì)感到好奇，想要透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)。

籃球飛人邁克爾·喬丹就是“高到離譜”的典型，其父身高不超175，母親則在165左右，家中其他成員也都是尋常個(gè)頭，唯獨(dú)他獲得飛人高度。至于“矮得異常”的情況，可以美國(guó)知名演員馬修·麥康納的家庭作為案例，本人身高182，妻子身高175，但他現(xiàn)年17歲的大兒子目測(cè)不超170。

邁克爾·喬丹及其父母和兄弟姐妹

2025年3月，馬修·麥康納(左)及其妻子(右)和17歲兒子

在20世紀(jì)初，許多科學(xué)家都愛(ài)研究身高嚴(yán)重異常的人群，并從其家族里找到了某些“遺傳”模式。此外，他們也認(rèn)為，身高就像孟德?tīng)柕耐愣梗愣怪仓攴歉呒窗砀咭嘁曰蚋呋虬x一的方式傳給后代。

然而，另一派學(xué)者基于對(duì)大量人群身高數(shù)據(jù)的圖表分析，判斷人類身高并不符合豌豆性狀的離散分布特征，其實(shí)際分布呈現(xiàn)經(jīng)典的鐘形曲線(正態(tài)分布)：極少數(shù)個(gè)體特高或特矮，大多數(shù)人的身高都落在中間區(qū)域。

1914年，美國(guó)遺傳學(xué)家阿爾伯特·布萊克斯利(Albert Blakeslee)于《遺傳學(xué)雜志》(

Journal of Heredity

如上圖所示，來(lái)自美國(guó)康涅狄格農(nóng)業(yè)學(xué)院的學(xué)生按身高分組排列。可以看到大多數(shù)人集中于中間組別，只有少數(shù)人站兩端。

現(xiàn)在我們可能難以想象，百年前的人類身高是遺傳學(xué)領(lǐng)域的核心課題與爭(zhēng)論焦點(diǎn)，引發(fā)兩大學(xué)術(shù)陣營(yíng)激烈交鋒。“豌豆派”和“鐘形派”都試圖通過(guò)身高研究來(lái)證明自己揭示了人類遺傳的機(jī)理。

1918年，英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家羅納德·費(fèi)希爾(Ronald Fisher)解決了爭(zhēng)論。根據(jù)他的理論，多個(gè)基因共同影響身高變異，每一個(gè)都遵循孟德?tīng)栠z傳定律，每一個(gè)都能讓人更高些或更矮些，全部基因的影響疊加，最終決定身高。

因此可以這么說(shuō)，底層機(jī)制上，它與孟德?tīng)柕耐愣挂?guī)律相通，性狀呈現(xiàn)上，契合正態(tài)分布曲線。

基于身高范例，費(fèi)希爾提出新概念“多基因性狀”(polygenic trait)，即由多個(gè)基因共同決定、且常受環(huán)境因素顯著影響。從膚色、體重到罹患癌癥或心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，這一概念適用無(wú)數(shù)人類特征。

現(xiàn)任哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授兼波士頓兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科主任的喬爾·赫什霍恩(Joel Hirschhorn)表示：“身高是經(jīng)典的多基因性狀。因其易于測(cè)量，我們能獲取非常龐大的數(shù)據(jù)集。我們有望進(jìn)一步理解其中的作用機(jī)制，并以這些見(jiàn)解為參考，探尋更多多基因性狀與疾病的奧秘。”

02

變異追蹤：從黑暗時(shí)代到GWAS前沿

作為兒科內(nèi)分泌學(xué)專家，赫什霍恩在1990年代接觸過(guò)不少生長(zhǎng)發(fā)育慢于同齡人的兒童——不過(guò)只要看一眼父母身高即可判斷，這種生長(zhǎng)遲緩很可能由無(wú)害的遺傳因素導(dǎo)致。

孩子身材矮小是當(dāng)時(shí)父母尋求兒科內(nèi)分泌科醫(yī)生幫助的一個(gè)最常見(jiàn)原因。赫什霍恩回憶道：“我過(guò)去常跟家長(zhǎng)們說(shuō)，你們攜帶很多影響身高的基因，其中一部分偏矮的基因傳給了孩子，至于具體是哪些基因，還不清楚。”

而在不斷重復(fù)“還不清楚”的過(guò)程中，赫什霍恩逐漸形成大膽的想法：“或許我有能力把問(wèn)題搞清楚。”

在搜尋身高遺傳變異的路途上，1990年代的科學(xué)界并未比費(fèi)希爾時(shí)代的前輩走多遠(yuǎn)。

他們知道了約80%到90%的身高由遺傳決定，環(huán)境因素影響較小；此外，通過(guò)家族史研究，他們也發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)單基因性狀，即那些可能顯著影響身高的罕見(jiàn)單一遺傳變異。但因?yàn)榇蠖鄶?shù)人的身高其實(shí)由數(shù)千個(gè)基因的微小變異共同塑造，所以僅靠追蹤家族史不足以識(shí)別相關(guān)的常見(jiàn)變異。

不過(guò)進(jìn)入21世紀(jì)后，局面開(kāi)始轉(zhuǎn)變。DNA測(cè)序技術(shù)的突破帶來(lái)了新工具“全基因組關(guān)聯(lián)分析”(GWAS)。這套分析系統(tǒng)通過(guò)掃描大量人群的基因組，將具有特定性狀的群體與無(wú)此性狀者作對(duì)比，識(shí)別出在某一群體內(nèi)出現(xiàn)頻率更高的遺傳標(biāo)記。赫什霍恩是應(yīng)用該技術(shù)的先行者之一，以此輔助身高研究。

03

積累身高的變異數(shù)量

解析身高的遺傳構(gòu)成

2009年，赫什霍恩牽頭組建了“人體測(cè)量學(xué)性狀遺傳研究”(GIANT)聯(lián)盟，一個(gè)通過(guò)整合數(shù)據(jù)開(kāi)展身高相關(guān)全基因組關(guān)聯(lián)研究的國(guó)際科學(xué)家合作組織。至今仍擔(dān)任GIANT聯(lián)盟主席的赫什霍恩說(shuō)道：“我們最初發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與身高相關(guān)的基因變異，接著找到十個(gè)，后來(lái)又多了數(shù)百個(gè)。”

隨著基因組數(shù)據(jù)日益豐富，分析工具越發(fā)完善，新發(fā)現(xiàn)的變異數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)；到2022年，他們已精確定位超過(guò)12000個(gè)與身高相關(guān)的遺傳變異。

在此過(guò)程中，GIANT聯(lián)盟不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，優(yōu)化實(shí)踐之道，為多基因性狀研究領(lǐng)域奠定了重要基礎(chǔ)，深刻影響后來(lái)者的工作。

曾有同行預(yù)測(cè)，當(dāng)樣本量達(dá)到幾十萬(wàn)個(gè)體后，會(huì)產(chǎn)生收益遞減效應(yīng)，即再額外增加樣本單位所能帶來(lái)的邊際效益逐漸減少。不過(guò)赫什霍恩與同事證實(shí)：提高樣本量至百萬(wàn)量級(jí)，反倒可以直接增強(qiáng)GWAS檢測(cè)重要變異的能力。

他們于2022年將多年工作的寶貴成果以論文形式發(fā)表，文章涵蓋超過(guò)五百萬(wàn)人的基因組數(shù)據(jù)。此時(shí)團(tuán)隊(duì)也已明確了所有影響身高的常見(jiàn)變異基因組區(qū)域，并抵達(dá)“飽和點(diǎn)”——繼續(xù)增加樣本量已無(wú)法顯著提升身高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

赫什霍恩等人的研究展示了在樣本量足夠大的前提下，多基因性狀研究所觸及得到的可知邊界。

今年5月，《自然評(píng)論-遺傳學(xué)》(

Nature Reviews Genetics

身高主要由遺傳因素決定，營(yíng)養(yǎng)等環(huán)境因素的影響較小。如下圖所示，約半數(shù)遺傳影響來(lái)自多基因常見(jiàn)變異(圓圈中藍(lán)色)，其余部分源于多基因罕見(jiàn)變異(圓圈中黃色)和單基因突變(圓圈中紅色)。部分基因僅與單一類型變異相關(guān)，另一些則涉及兩個(gè)甚至三個(gè)類別。

04

骨骼生長(zhǎng)的生物學(xué)機(jī)制

赫什霍恩團(tuán)隊(duì)貢獻(xiàn)的另一項(xiàng)見(jiàn)解是：特定多基因性狀的遺傳力可能集中于基因組的特定區(qū)域，形成某種“熱點(diǎn)區(qū)”。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，遺傳力(heritability)是指在某一群體內(nèi)，某種性狀的總變異中可歸因于遺傳因素的比例，取值范圍為0到1，遺傳力為1表示所有變異都源于基因，0代表全都?xì)w因于環(huán)境。

專注激素相關(guān)疾病的赫什霍恩原本預(yù)期，影響身高的變異主要位于控制和調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素的基因區(qū)域。但現(xiàn)實(shí)出乎意料，他與同事發(fā)現(xiàn)大多數(shù)身高相關(guān)變異落在另一個(gè)控制著生長(zhǎng)板的區(qū)域。“原來(lái)關(guān)于身高的大部分故事都發(fā)生在生長(zhǎng)板。”

生長(zhǎng)板是位于兒童骨骼末端的軟骨結(jié)構(gòu)，其軟骨細(xì)胞分裂形成新骨。

正在生長(zhǎng)的骨骼內(nèi)的生長(zhǎng)板(藍(lán)色部分)

新發(fā)現(xiàn)有望啟發(fā)全新療法，例如針對(duì)兒童骨骼生長(zhǎng)異常等未明病癥的治療方案。

此外，赫什霍恩團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)

STC2

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“除了

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當(dāng)身處臨床一線時(shí)，赫什霍恩總會(huì)遇到為孩子身高焦慮的家長(zhǎng)，并盡可能利用現(xiàn)有工具，例如手部骨骼測(cè)量，力求預(yù)測(cè)身高，判斷其生長(zhǎng)情況是否在正常水平。

但他更希望自己的研究成果能推動(dòng)一些新型檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)“根據(jù)基因數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)兒童應(yīng)有的身高軌跡”以及“判斷生長(zhǎng)遲緩的原因究竟是無(wú)害遺傳變異還是威脅健康的因素”。

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