身高的遺傳方式，跟你想的可能不一樣

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早在“遺傳學”一詞出現前，就有科學家研究“父母將自身性狀傳給子女”的現象。一些影響深遠的遺傳線索，正來自人類身高模式所呈現的規(guī)律。學界對身高遺傳的探索熱情，激發(fā)了關于生長與疾病的生物學洞見。

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豌豆與正態(tài)：百年前的身高論戰(zhàn)

經驗和直覺告訴我們，高個父母生的孩子一般矮不了，海拔較低人士往往有不高的家長。因此當我們看到異常的身高“遺傳”現象時，總會感到好奇，想要透過現象看本質。

籃球飛人邁克爾·喬丹就是“高到離譜”的典型，其父身高不超175，母親則在165左右，家中其他成員也都是尋常個頭，唯獨他獲得飛人高度。至于“矮得異常”的情況，可以美國知名演員馬修·麥康納的家庭作為案例，本人身高182，妻子身高175，但他現年17歲的大兒子目測不超170。

邁克爾·喬丹及其父母和兄弟姐妹

2025年3月，馬修·麥康納(左)及其妻子(右)和17歲兒子

在20世紀初，許多科學家都愛研究身高嚴重異常的人群，并從其家族里找到了某些“遺傳”模式。此外，他們也認為，身高就像孟德爾的豌豆，豌豆植株非高即矮，身高亦以或高或矮二選一的方式傳給后代。

然而，另一派學者基于對大量人群身高數據的圖表分析，判斷人類身高并不符合豌豆性狀的離散分布特征，其實際分布呈現經典的鐘形曲線(正態(tài)分布)：極少數個體特高或特矮，大多數人的身高都落在中間區(qū)域。

1914年，美國遺傳學家阿爾伯特·布萊克斯利(Albert Blakeslee)于《遺傳學雜志》(

Journal of Heredity

如上圖所示，來自美國康涅狄格農業(yè)學院的學生按身高分組排列。可以看到大多數人集中于中間組別，只有少數人站兩端。

現在我們可能難以想象，百年前的人類身高是遺傳學領域的核心課題與爭論焦點，引發(fā)兩大學術陣營激烈交鋒。“豌豆派”和“鐘形派”都試圖通過身高研究來證明自己揭示了人類遺傳的機理。

1918年，英國統(tǒng)計學家羅納德·費希爾(Ronald Fisher)解決了爭論。根據他的理論，多個基因共同影響身高變異，每一個都遵循孟德爾遺傳定律，每一個都能讓人更高些或更矮些，全部基因的影響疊加，最終決定身高。

因此可以這么說，底層機制上，它與孟德爾的豌豆規(guī)律相通，性狀呈現上，契合正態(tài)分布曲線。

基于身高范例，費希爾提出新概念“多基因性狀”(polygenic trait)，即由多個基因共同決定、且常受環(huán)境因素顯著影響。從膚色、體重到罹患癌癥或心臟病的風險，這一概念適用無數人類特征。

現任哈佛醫(yī)學院遺傳學教授兼波士頓兒童醫(yī)院內分泌科主任的喬爾·赫什霍恩(Joel Hirschhorn)表示：“身高是經典的多基因性狀。因其易于測量，我們能獲取非常龐大的數據集。我們有望進一步理解其中的作用機制，并以這些見解為參考，探尋更多多基因性狀與疾病的奧秘。”

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變異追蹤：從黑暗時代到GWAS前沿

作為兒科內分泌學專家，赫什霍恩在1990年代接觸過不少生長發(fā)育慢于同齡人的兒童——不過只要看一眼父母身高即可判斷，這種生長遲緩很可能由無害的遺傳因素導致。

孩子身材矮小是當時父母尋求兒科內分泌科醫(yī)生幫助的一個最常見原因。赫什霍恩回憶道：“我過去常跟家長們說，你們攜帶很多影響身高的基因，其中一部分偏矮的基因傳給了孩子，至于具體是哪些基因，還不清楚。”

而在不斷重復“還不清楚”的過程中，赫什霍恩逐漸形成大膽的想法：“或許我有能力把問題搞清楚。”

在搜尋身高遺傳變異的路途上，1990年代的科學界并未比費希爾時代的前輩走多遠。

他們知道了約80%到90%的身高由遺傳決定，環(huán)境因素影響較小；此外，通過家族史研究，他們也發(fā)現了數百個單基因性狀，即那些可能顯著影響身高的罕見單一遺傳變異。但因為大多數人的身高其實由數千個基因的微小變異共同塑造，所以僅靠追蹤家族史不足以識別相關的常見變異。

不過進入21世紀后，局面開始轉變。DNA測序技術的突破帶來了新工具“全基因組關聯分析”(GWAS)。這套分析系統(tǒng)通過掃描大量人群的基因組，將具有特定性狀的群體與無此性狀者作對比，識別出在某一群體內出現頻率更高的遺傳標記。赫什霍恩是應用該技術的先行者之一，以此輔助身高研究。

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積累身高的變異數量

解析身高的遺傳構成

2009年，赫什霍恩牽頭組建了“人體測量學性狀遺傳研究”(GIANT)聯盟，一個通過整合數據開展身高相關全基因組關聯研究的國際科學家合作組織。至今仍擔任GIANT聯盟主席的赫什霍恩說道：“我們最初發(fā)現了一個與身高相關的基因變異，接著找到十個，后來又多了數百個。”

隨著基因組數據日益豐富，分析工具越發(fā)完善，新發(fā)現的變異數量持續(xù)增長；到2022年，他們已精確定位超過12000個與身高相關的遺傳變異。

在此過程中，GIANT聯盟不斷總結經驗教訓，優(yōu)化實踐之道，為多基因性狀研究領域奠定了重要基礎，深刻影響后來者的工作。

曾有同行預測，當樣本量達到幾十萬個體后，會產生收益遞減效應，即再額外增加樣本單位所能帶來的邊際效益逐漸減少。不過赫什霍恩與同事證實：提高樣本量至百萬量級，反倒可以直接增強GWAS檢測重要變異的能力。

他們于2022年將多年工作的寶貴成果以論文形式發(fā)表，文章涵蓋超過五百萬人的基因組數據。此時團隊也已明確了所有影響身高的常見變異基因組區(qū)域，并抵達“飽和點”——繼續(xù)增加樣本量已無法顯著提升身高預測的準確性。

赫什霍恩等人的研究展示了在樣本量足夠大的前提下，多基因性狀研究所觸及得到的可知邊界。

今年5月，《自然評論-遺傳學》(

Nature Reviews Genetics

身高主要由遺傳因素決定，營養(yǎng)等環(huán)境因素的影響較小。如下圖所示，約半數遺傳影響來自多基因常見變異(圓圈中藍色)，其余部分源于多基因罕見變異(圓圈中黃色)和單基因突變(圓圈中紅色)。部分基因僅與單一類型變異相關，另一些則涉及兩個甚至三個類別。

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骨骼生長的生物學機制

赫什霍恩團隊貢獻的另一項見解是：特定多基因性狀的遺傳力可能集中于基因組的特定區(qū)域，形成某種“熱點區(qū)”。

簡單來說，遺傳力(heritability)是指在某一群體內，某種性狀的總變異中可歸因于遺傳因素的比例，取值范圍為0到1，遺傳力為1表示所有變異都源于基因，0代表全都歸因于環(huán)境。

專注激素相關疾病的赫什霍恩原本預期，影響身高的變異主要位于控制和調節(jié)生長激素的基因區(qū)域。但現實出乎意料，他與同事發(fā)現大多數身高相關變異落在另一個控制著生長板的區(qū)域。“原來關于身高的大部分故事都發(fā)生在生長板。”

生長板是位于兒童骨骼末端的軟骨結構，其軟骨細胞分裂形成新骨。

正在生長的骨骼內的生長板(藍色部分)

新發(fā)現有望啟發(fā)全新療法，例如針對兒童骨骼生長異常等未明病癥的治療方案。

此外，赫什霍恩團隊還發(fā)現

STC2

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“除了

STC2

當身處臨床一線時，赫什霍恩總會遇到為孩子身高焦慮的家長，并盡可能利用現有工具，例如手部骨骼測量，力求預測身高，判斷其生長情況是否在正常水平。

但他更希望自己的研究成果能推動一些新型檢測技術應用，實現“根據基因數據預測兒童應有的身高軌跡”以及“判斷生長遲緩的原因究竟是無害遺傳變異還是威脅健康的因素”。

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