中國科學(xué)院院士馬大為：小分子藥物“突圍”在于精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，精進(jìn)于臨床價(jià)值

在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）與細(xì)胞治療光芒四射的今天，小分子藥物是否已黯然失色？

答案恰恰相反。精準(zhǔn)化、智能化的新一代小分子藥物，正以全新的機(jī)制和更強(qiáng)的靶向能力，展現(xiàn)出能量。

中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員馬大為指出，小分子靶向藥物仍是解決腫瘤耐藥問題的核心路徑之一。其團(tuán)隊(duì)通過創(chuàng)新共價(jià)位點(diǎn)設(shè)計(jì)，成功開發(fā)出第四代EGFR抑制劑，在動物模型中顯示出優(yōu)于對照藥物的療效與良好成藥性，為克服耐藥機(jī)制提供了新思路。

科學(xué)的突破需回歸臨床價(jià)值。在此背景下，浙江海正藥業(yè)與深圳艾欣達(dá)偉近日宣布就廣譜靶向小分子偶聯(lián)藥物HSE-001（AST-3424）達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，雙方將基于AKR1C3酶活化平臺共同推進(jìn)更多新藥研發(fā)，力圖為更多癌癥晚期患者提供治療選擇。

小分子偶聯(lián)藥物以其低免疫原性、高組織穿透性和可控成本等優(yōu)勢，有望成為精準(zhǔn)醫(yī)療的新賽道。

01.

小分子藥物研發(fā)在于“精準(zhǔn)設(shè)計(jì)”

馬大為介紹，其團(tuán)隊(duì)通過共價(jià)位點(diǎn)創(chuàng)新設(shè)計(jì)，成功開發(fā)出一種新型第四代EGFR抑制劑。這一設(shè)計(jì)巧思，猶如為鎖死的靶點(diǎn)找到了一把全新的鑰匙。

臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，該候選化合物在體內(nèi)外均表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理活性和抗腫瘤效果。在動物模型中，50毫克劑量的藥效與對照藥物100毫克劑量相當(dāng)，甚至更優(yōu)。同時(shí)，該化合物展現(xiàn)出良好的成藥性，半衰期約5小時(shí)，成藥性高。這不僅是一款新藥的進(jìn)展，更展示了繞過現(xiàn)有耐藥機(jī)制的研發(fā)思路。

同樣的思路被應(yīng)用于FGFR抑制劑研發(fā)。FGFR2是膽管癌等實(shí)體瘤的關(guān)鍵驅(qū)動基因，但現(xiàn)有藥物因?qū)GFR1和FGFR4缺乏選擇性，易引發(fā)高磷血癥、干眼癥等副作用。

若另辟蹊徑，通過AI模擬蛋白動態(tài)結(jié)構(gòu)，捕捉到FGFR2與FGFR1在結(jié)構(gòu)靈活性上的微妙差異，并據(jù)此“量體裁衣”，可以由此設(shè)計(jì)出高選擇性抑制劑。馬大為介紹，在動物模型中，新藥活性和安全性優(yōu)于參照化合物，半衰期近兩天，血藥濃度平穩(wěn)，且眼球分布低，從而顯著減少了副作用。

這種從靜態(tài)結(jié)構(gòu)分析到動態(tài)構(gòu)象模擬的跨越，標(biāo)志著小分子藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入了“AI賦能”的新階段。

有了上游設(shè)計(jì)的“巧思”，又要如何驗(yàn)證價(jià)值，使得研發(fā)邏輯進(jìn)一步落地生根、發(fā)芽開花？

答案很簡單——以臨床需求為導(dǎo)向。中國藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院榮譽(yù)院長、首席專家、主任醫(yī)師秦叔逵看到了中國肝癌治療的迫切需求。

“肝癌在中國五年生存率僅14%，晚期患者后線治療缺乏有效方案。AST-3424的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，三線治療患者中位總生存期達(dá)10.8個月，疾病控制率60%，且安全性良好，這為晚期肝癌患者提供了新的希望。”秦叔逵強(qiáng)調(diào)，與歐美國家主要由丙型肝炎或脂肪肝引發(fā)不同，中國的肝癌多與乙型肝炎病毒等因素相關(guān)，在分子病理和臨床表現(xiàn)上具有獨(dú)特性。以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，是推動中國腫瘤治療進(jìn)步的關(guān)鍵。

盡管免疫治療為一線治療帶來了希望，但一旦失效，患者往往陷入無藥可用的困境。晚期患者后線治療選擇匱乏，成為拉低生存率的主因。

SMDC或許能提供新解法。與當(dāng)前大熱的ADC藥物相比，SMDC以小分子靶向配體替代抗體，具有免疫原性低、生產(chǎn)成本可控、組織穿透性更強(qiáng)等優(yōu)勢。

據(jù)介紹，AST-3424的二期臨床試驗(yàn)入組患者多數(shù)經(jīng)歷過二線以上治療失敗，數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)60%，中位總生存期（OS）達(dá)10.8個月。

這種策略在全球范圍早已受到青睞，例如已獲批的放射性小分子偶聯(lián)藥物Pluvicto，同樣證明了小分子平臺技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的強(qiáng)大生命力。諾華也正在探索Pluvicto在激素敏感性前列腺癌、少轉(zhuǎn)移前列腺癌等更早期階段的應(yīng)用，并開展聯(lián)用研究。

02.

中國藥企如何實(shí)現(xiàn)“另道超車”？

科學(xué)設(shè)計(jì)與臨床價(jià)值，最終需要在全球市場中兌現(xiàn)其價(jià)值。

“中國創(chuàng)新藥企已從‘跟跑’轉(zhuǎn)向‘并跑’，下一步的關(guān)鍵在于全球化布局。First-in-class（FIC）才是中國創(chuàng)新藥‘出海’唯一通行證。”俄羅斯工程院外籍院士、Clinchoice昆翎聯(lián)合創(chuàng)始人、興灣生物首席科學(xué)家張丹的觀點(diǎn)一針見血，當(dāng)前的市場現(xiàn)象表明，中國藥企正從被動接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)向主動進(jìn)行全球范圍內(nèi)的資產(chǎn)整合與輸出。

他分析，美國Hatch-Waxman法案給予小分子最長7年專利補(bǔ)償和數(shù)據(jù)保護(hù)，歐盟、日本亦有類似制度，只有FIC才能享受獨(dú)占紅利。

“First-in-Class藥物的核心不僅是技術(shù)領(lǐng)先，更要具備全球?qū)＠Ｗo(hù)能力和市場獨(dú)占期策略。”張丹建議，海正與艾欣達(dá)偉依托上海臨床資源與產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢，快速推進(jìn)AST-3424的國際多中心臨床研究。“SMDC把抗體換成小分子，成本低、無免疫毒性、易放大，是‘另道’超車ADC的黃金賽道。”

全球范圍內(nèi)尚未有SMDC藥物大規(guī)模上市，國內(nèi)外企業(yè)幾乎處于同一起跑線，SMDC也為解決“后免疫治療時(shí)代”的臨床需求提供了新路徑。

“SMDC還可適配多種化療藥物，為‘老藥新用’提供技術(shù)支撐。”段建新舉例稱，AST-3424基于AKR1C3酶激活機(jī)制，僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒性藥物，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)殺傷”。在克服腫瘤異質(zhì)性和抑制腫瘤微環(huán)境方面，SMDC同樣展現(xiàn)出額外潛力，這也為其與免疫療法的聯(lián)合提供了依據(jù)。

海正藥業(yè)研發(fā)中心副總經(jīng)理周厚江進(jìn)一步補(bǔ)充稱，SMDC與海正藥業(yè)重點(diǎn)布局的“合成致死”機(jī)制藥物可形成互補(bǔ)。“未來我們將探索聯(lián)合用藥方案，覆蓋更廣泛的腫瘤適應(yīng)癥，包括胰腺癌、白血病等難治性疾病。”

但創(chuàng)新藥的成長之路從不平坦，如SMDC藥物需要更大樣本的三期臨床試驗(yàn)來最終驗(yàn)證其有效性和安全性，并且需要在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等方面做到嚴(yán)格把控。

海正藥業(yè)董事長肖衛(wèi)紅強(qiáng)調(diào)，此次合作是海正重返中國制藥第一梯隊(duì)的重要一步。“HSE-001作為公司引進(jìn)編號‘001’的首個創(chuàng)新藥，不僅代表全新的起點(diǎn)，也為海正注入了新的研發(fā)動能。我們高度認(rèn)可艾欣達(dá)偉在SMDC技術(shù)平臺方面的創(chuàng)新能力和科學(xué)積累，相信雙方優(yōu)勢互補(bǔ)，能夠高效推進(jìn)該項(xiàng)目的臨床研究和商業(yè)化進(jìn)程。”

市場關(guān)注的是，通過小分子偶聯(lián)藥物，海正藥業(yè)能否再次偉大，這還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。但隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的深入和平臺技術(shù)的成熟，小分子偶聯(lián)藥物煥發(fā)新生機(jī)已成為現(xiàn)實(shí)。

一個認(rèn)知正在更新，SMDC不是ADC的備胎，或是另一條高速公路。不是簡單的化學(xué)修飾，而是基于靶點(diǎn)機(jī)制、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和臨床需求的系統(tǒng)化創(chuàng)新。

*封面來源：神筆PRO

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