當把人腦類器官植入小鼠…

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2013年，發育生物學家瑪德琳·蘭卡斯特（Madeline Lancaster）首次培育出類腦器官。此后，全球腦科學界以及其他諸多領域廣泛應用了這項技術，例如用它追蹤人類胚胎的大腦發育過程，抑或構建阿爾茨海默病模型。

當然，普通大眾對該技術仍很陌生。所謂的類腦器官本質上是什么，可以視作培養皿里的一顆微型大腦嗎？將人類大腦類器官植入小鼠體內，會否創造超級智能嚙齒類？它是否導致了一些倫理困境？

《新科學家》雜志的媒體人邁克爾·萊佩奇（Michael Le Page）造訪英國劍橋分子生物學實驗室，就類腦器官技術與蘭卡斯特展開了深度對談。

瑪德琳·蘭開斯特在實驗室里

Q：您可否解釋一下何為類腦器官？它算得上某種微型大腦嗎？

A：

它們絕對算不上微型大腦。

類器官其實有多種不同類型。人腦包含眾多結構，我們培育的類器官僅模擬其中某個或某幾個區域。它們體積微小且發育不成熟，相比于擁有記憶、功能完備的真大腦，差距太大了。

就尺寸而言，類腦器官更接近昆蟲大腦，但缺乏蟲腦具備的組織結構。我認為其復雜程度可能不及蟲腦。

Q：您是如何成功培育出首批類腦器官的？

A：

最初我使用小鼠胚胎腦細胞進行實驗，將它們接種在培養皿中，任其生長。部分細胞未如預期那樣緊密黏附于培養皿表面，而是脫離表面，然后相互聚集，形成了能夠自組織的細胞球——外觀非常近似發育早期階段的腦組織。后來我們運用人類胚胎干細胞也成功實現了同樣的培育過程。

Q：為何類腦器官的出現被視為重大突破？

A：

人類大腦無與倫比，它的存在決定了我們的本質。不過長期以來，大腦就像個黑匣子。小鼠實驗根本無法捕捉人腦所有的復雜性。而類腦器官的出現，突然在這黑匣子上開了扇窗口。

Q：可以舉例說明嗎？

A：

我們運用類腦器官開展的最早期工作之一，是為小頭畸形癥建立疾病模型。

該病表現為患者大腦體積異常偏小。如果將導致小頭畸形的基因突變引入小鼠身體，其腦部尺寸完全不受影響。鑒于此，我們選用人腦類器官作一步觀察。結果顯示，引入突變成功使得類腦器官的體積縮減。這深化了我們對該疾病的認知。

百日類腦

Q：目前通過類腦器官獲得的最重要發現是什么？

A：

我們已開始深入理解人類大腦為何如此獨特。

有個讓我振奮的發現：人類所擁有的能夠生成神經元的干細胞，其行為模式明顯不同于小鼠乃至黑猩猩的干細胞，其中關鍵之處是我們的發育速度慢很多。人類干細胞有更長時間用來擴增，產生更多干細胞，最終能形成數量更龐大的神經元。

Q：這類研究會帶來實際應用嗎？

A：

我們開展的許多基礎生物學研究都對疾病治療具有重要啟示。雖然我們主要聚焦于人類與黑猩猩的遺傳差異這類演化問題，但實驗揭示的某些關鍵基因往往關乎人類疾病——任何對人類大腦發育至關重要的基因，一旦發生突變，很可能引發腦部疾病。

Q：您認為這項研究將催生哪些療法？

A：

短期內，我們將看到類腦器官被應用于藥物篩選。我對那些缺乏新療法的領域抱有很大期待，比如精神障礙和神經退行性疾病。

舉個例子，目前精神分裂癥的治療仍依賴著五十年前開發的藥物。類腦器官模型有望為此類領域開辟新突破口。

從長遠來看，或許類器官本身就能作為治療方法。當然，并非所有腦區都適合這一套，比如儲存記憶、塑造個性的海馬體和額葉，但不難想見，針對帕金森病患者黑質區域多巴胺能神經元退化的情況，我們完全可以嘗試培育相應類器官并給開展移植治療。

Q：人類大腦類器官是不是已經被植入動物大腦了？

A：

沒錯，但并非作為治療手段，而是旨在自我改進。

由于類器官缺乏血管系統以及來自大腦外部的其他細胞類型，尤其是小膠質細胞這種大腦免疫細胞，已有一些研究團隊為觀察此類細胞如何與人類腦組織相互作用，而選擇將類器官移植至小鼠腦中。

Q：對于人腦類器官植入動物體的情況，我們需要感到擔憂嗎？

A：

神經元的主要功能之一是與其他神經元建立連接。當我們把人腦類器官植入小鼠大腦后，確可觀察到它們與小鼠腦細胞產生連接，但此類連接無組織性。接受移植的小鼠反而在認知測試方面表現更糟糕了，好像大腦短路一般。目前還創造不出智力超群的嚙齒類。

彩圖展示了充滿神經連接的類腦器官

Q：這個領域未來有沒有可能出現真正增強認知能力的應用？

A：

我們距離那個階段仍相當遙遠。

決定人類高階思維的關鍵在于——大腦各部分如何互聯，神經元之間怎樣建立連接，神經元集群以何種方式溝通，不同腦區之間如何協同工作。這關乎整個結構體系。即便未來培育出具備理想組織結構的類腦器官，也還有許多其他方面要突破。

比如時間，小鼠壽命約兩年，對比人類智能發育至“完全形態”的過程，這段長度不足掛齒。又比如體積，人腦的非凡離不開其非常的大尺寸；而我們絕無可能將人類規格的腦組織裝入小鼠頭顱。

Q：就尺寸問題而言，當前最主要瓶頸在于缺乏血管系統，這意味著類腦器官在直徑達到幾毫米時就會開始死亡。為突破這方面限制，學術界已取得哪些進展了呢？

A：

我并非要低估已有成果，但現實就是：制備腦組織相對容易，因為它可以自主發育成形，而構建血管網絡復雜太多。

目前來說，研究人員在引入血管細胞方面已取得初步進展，不過距離實現真正具有功能性的血液灌注，仍有很長路要走。

Q：這條長路會長到什么程度呢？

A：

我認為需要數十年時間。您或許覺得這個推測高估了難度。

但我要強調，大腦血管網絡的血液灌注功能，是全身系統協同作用的結果；為類器官構建血管系統，意味著配備一具完整身體。短期內不可能在培養皿里造出完整的生命體。

Q：是否可以認為，只要突破您所說的技術瓶頸，就可以培育出全尺寸的類腦器官了？

A：

即便真在培養皿里培育出完全成形、具備血管系統的全尺寸人腦類器官，如果沒有信息的輸入與輸出，它也無法思考任何內容。

我們通過動物實驗發現：若在發育階段將動物眼睛封閉，后期再給打開，雖視覺功能恢復正常，大腦卻無法解析視覺信號——這些動物陷入了功能性失明。

上述情況適用于所有感官系統以及我們與世界的全部互動。大腦發育、意識形成、認知構建的過程難以脫離完整機體而存在。倘若大腦從未體驗任何事物，它也將想之無物。

Q：類腦器官技術的發展日新月異，我們應如何把握好界限，明確孰可為孰不可為？

A：

學界常糾結于“意識”的定義與測量。我不確定大家能否達成共識，因為從某種意義上說，我甚至只能確定自己腦海中的意識，對于近在眼前、與我對話的您，我都無力證明這具系統是否存有意識。

當然，我們能夠嘗試一些可量化指標用以評估形成意識所需的條件，例如組織結構、輸入和輸出、發育成熟度以及尺寸大小等。從這些維度看，實際上小鼠滿足多項“意識”標準，但我們絕不會認為嚙齒類具備人類所談論的那種“意識”。腦容量是一大關鍵制約因素。

因此，即便我們培育出完全神經網絡化的人腦類器官，只要其體積是小的，人類級意識就無從產生。相較于直接測量意識本身，通過多維度評判標準來作間接觀察，應當是更具實踐意義的路徑。

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