Phytomed 重磅發(fā)布! | 張衛(wèi)東/欒鑫團(tuán)隊(duì)揭示復(fù)方苦參注射液抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

傳統(tǒng)中醫(yī)藥（TCM），以其多成分和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)而聞名，在腫瘤學(xué)中顯示出作為輔助治療的潛力。復(fù)方苦參注射液（CKI）來(lái)源于苦參 和 白土苓是一種標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)復(fù)方，已在臨床試驗(yàn)中顯示出緩解癌癥相關(guān)疼痛和改善骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量的效果。藥理研究表明，CKI通過(guò)抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗癌作用。然而，它在調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞代謝，特別是在骨轉(zhuǎn)移背景下脂質(zhì)代謝方面的作用仍然知之甚少。

骨轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌患者死亡的主要原因，但有效的治療方法仍然有限。復(fù)方苦參注射液（CKI）是一種標(biāo)準(zhǔn)化的中藥制劑，在緩解癌性疼痛、提高骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量等方面顯示出一定的臨床療效。然而，CKI對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的影響及其作用機(jī)制仍有待闡明。

2025年9月23日，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)張莉君/欒鑫教授在Phytomedicine（IF 8.3）發(fā)表題為“Dual targeting of lipogenesis and PUFAs homeostasis by compound kushen injection suppresses breast cancer bone metastasis”的文章。我們采用了一種綜合的多組學(xué)方法結(jié)合功能驗(yàn)證，揭示了CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)，CKI通過(guò)同時(shí)抑制脂肪酸合成和改變脂肪酸利用來(lái)破壞脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。具體來(lái)說(shuō)，CKI通過(guò)抑制PPARα/SLC47A1通路來(lái)抑制HIF-1α/SREBP1軸，該軸驅(qū)動(dòng)新的脂質(zhì)生成并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)PUFAs的積累。這種雙重代謝干擾誘導(dǎo)了脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而削弱了乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力。

?CKI對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有治療潛力。

?CKI誘導(dǎo)多不飽和脂肪酸的積累。

?CKI抑制HIF-1α/SREBP1軸介導(dǎo)的新生脂肪生成。

?CKI下調(diào)PPARα/SLC47A1通路，損害脂肪酸氧化和脂質(zhì)外流。

?CKI觸發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

摘要

體外實(shí)驗(yàn)，通過(guò)MTT、克隆形成、Transwell、劃痕和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CKI對(duì)人乳腺癌（MDA-MB-231）和人乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（mda - bo -1833）細(xì)胞株的細(xì)胞毒性、抗增殖和抗遷移能力。通過(guò)左心室注射和脛骨注射兩種方法建立小鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型。通過(guò)活體成像監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展，通過(guò)micro-CT、組織病理學(xué)和生存分析評(píng)估治療效果。采用代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)方法結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法鑒定CKI的靶點(diǎn)和通路。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)通過(guò)qRT-PCR， Western blotting，脂質(zhì)染色，ROS分析和線粒體功能檢測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證。

CKI表現(xiàn)出對(duì)嗜骨乳腺癌細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性，并在小鼠心臟和脛骨轉(zhuǎn)移模型中顯著降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)保持良好的安全性。代謝組學(xué)顯示CKI治療導(dǎo)致多不飽和脂肪酸（PUFAs）蓄積。多組學(xué)整合揭示了cki介導(dǎo)的HIF-1α/SREBP1軸抑制，抑制新生脂肪生成（DNL），下調(diào)PPARα/SLC47A1通路，損害脂肪酸氧化和脂質(zhì)外排。這種雙重阻斷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PUFAs蓄積和脂質(zhì)過(guò)氧化升高，觸發(fā)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

CKI是一種臨床批準(zhǔn)的中藥，作為一種有效的代謝干擾物，通過(guò)協(xié)調(diào)重編程脂質(zhì)代謝和保護(hù)骨完整性來(lái)抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。

綜合來(lái)看，CKI具有雙重作用機(jī)制，通過(guò)靶向HIF-1α/SREBP1和PPARα/SLC47A1信號(hào)軸破壞腫瘤脂質(zhì)代謝，從而觸發(fā)致命的脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，同時(shí)通過(guò)恢復(fù)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的平衡來(lái)保持骨穩(wěn)態(tài)。該研究明確了CKI在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中的獨(dú)特價(jià)值。其核心作用機(jī)制可概括為“代謝重編程”：通過(guò)同時(shí)抑制脂肪酸合成和脂肪酸利用，促使PUFAs在腫瘤細(xì)胞中積累，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激性死亡。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，CKI不僅顯著抑制了腫瘤進(jìn)展，還表現(xiàn)出良好的安全性，對(duì)主要臟器未見(jiàn)毒性反應(yīng)，血液學(xué)指標(biāo)保持穩(wěn)定。這些結(jié)果為其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

【結(jié)果部分】

1.CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞的體外增殖和遷移。

2.CKI有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

3.CKI通過(guò)不飽和脂肪酸失調(diào)介導(dǎo)代謝重編程。

4.綜合多組學(xué)分析揭示了CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

5.CKI可協(xié)同抑制脂肪酸從頭合成，促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFAs）的積累。

6.CKI在乳腺癌細(xì)胞中引發(fā)抗腫瘤脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

7.CKI通過(guò)雙重靶向調(diào)控脂質(zhì)代謝重編程與過(guò)氧化反應(yīng)，抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖。

本研究確定CKI是治療乳腺癌癥骨轉(zhuǎn)移的一種有前途的多靶點(diǎn)治療候選物。CKI通過(guò)靶向HIF-1α/SREBP1和PPARα/SLC47A1信號(hào)軸破壞腫瘤脂質(zhì)代謝，從而引發(fā)致命的脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激，同時(shí)通過(guò)恢復(fù)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性之間的平衡來(lái)維持骨穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮雙重作用機(jī)制。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711325009614?via%3Dihub

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