一個(gè)糖尿病患者的反擊：他決定在倉庫造胰島素，把救命藥還給世界

在美國加州奧克蘭一處工業(yè)園區(qū)的深處，Counter Culture Labs（反文化實(shí)驗(yàn)室），這家生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，隱匿于一扇不起眼的倉庫門后。然而，走進(jìn)這扇門，你或許會(huì)發(fā)現(xiàn)眼前的場景和對生物技術(shù)的未來感想象截然不同：沒有閃爍著冰冷光芒的無菌車間，沒有最精尖高端的全新設(shè)備，只有一排排桌子合并的簡易實(shí)驗(yàn)臺(tái)，和來自二手市場的舊儀器。它們被科學(xué)家和志愿者們重新布線、調(diào)試，持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)著。空氣里彌漫著酵母和化學(xué)溶劑混雜的味道。

圖 | Counter Culture labs（來源：WHYY）

就是在這個(gè)看似有些簡陋的地方，正在進(jìn)行著一場極具挑戰(zhàn)的任務(wù)：Open Insulin Project（胰島素開源項(xiàng)目）。這個(gè)項(xiàng)目的目標(biāo)是通過逆向推導(dǎo)，公開可復(fù)制的胰島素生產(chǎn)方案，讓這一數(shù)百萬糖尿病患者的救命藥，回歸成為普通人也能負(fù)擔(dān)的公共醫(yī)療產(chǎn)品。

將時(shí)間軸回溯到 1923 年，科學(xué)家弗雷德里克·班廷爵士（Frederick Banting）在和搭檔共同發(fā)現(xiàn)胰島素這一歷史性藥物后，拒絕了多家醫(yī)藥公司將其專利私有化的請求。因?yàn)樗麍?jiān)決認(rèn)為：“胰島素技術(shù)不屬于我。它屬于世界。”隨后，他和搭檔以僅僅 1 美元的價(jià)格將專利轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)，意在讓胰島素成為一款平民藥物，解救更多人的生命。

然而，隨后的一個(gè)世紀(jì)，這份慷慨被資本層層消磨。

隨著重組 DNA 技術(shù)（Recombinant DNA Technology）的成熟，大型制藥公司開始對胰島素分子進(jìn)行精細(xì)修飾，研發(fā)出作用更持久或起效更快的“類似物”（Analogs）。這些微小的分子結(jié)構(gòu)改變，催生了新的專利，為巨頭們提供了持續(xù)的壟斷工具。通過這種“專利疊嶂”策略，巨頭們——諾和諾德（Novo Nordisk）、禮來（Eli Lilly）和賽諾菲（Sanofi）——將三種主要產(chǎn)品牢牢控制在手中。如今，全球胰島素市場已膨脹至 270 億美元。

圖 | 三家胰島素巨頭（來源：Wikipedia）

只是在從 2002 年到 2013 年十年間，這種維持著無數(shù)生命的的藥物，價(jià)格在美國飆升了近三倍。（數(shù)據(jù)顯示，患者年均胰島素總支出從 231 美元激增至 736 美元）

這也是 Open Insulin Project 項(xiàng)目啟動(dòng)的直接原因。

作為實(shí)驗(yàn)室的核心人物，安東尼·迪·弗朗科（Anthony Di Franco）的身份既是開源胰島素項(xiàng)目的發(fā)起人，同時(shí)也是一位I 型糖尿病患者。對他來說，生存與否，完全取決于定期注射胰島素這種藥物。迪·弗朗科清醒地意識(shí)到，這不是一個(gè)簡單的市場問題，而是一場技術(shù)被少數(shù)壟斷、生存權(quán)利被公然定價(jià)的社會(huì)問題。

圖 | Anthony Di Franco 在實(shí)驗(yàn)室中（來源：Makery）

“我們被困在了一個(gè)悖論里，”安東尼·迪·弗朗科的話語中帶著無奈與憤慨，“一種近一百年前就被發(fā)明出來、生產(chǎn)成本并不高的藥物，為何在今天能成為壓垮許多家庭的負(fù)擔(dān)？”

這種悖論最終以生命為代價(jià)。2017 年，22 歲的大學(xué)生亞歷克·史密斯（Alec Smith），在退出父母的醫(yī)保后，因?yàn)闊o法負(fù)擔(dān)每月超過千元的藥費(fèi)，被迫試圖定量配給胰島素注射量。最終，他死于致命的糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic Ketoacidosis, DKA）。

圖 | Alec Smith 的母親看著兒子的死亡證明（來源：npr）

這起事件引發(fā)了公眾的大規(guī)模關(guān)注與討論，其中也包括迪·弗朗科。

他決定做些什么。

雖然他的學(xué)術(shù)背景是計(jì)算機(jī)科學(xué)，與醫(yī)學(xué)毫不相關(guān)。但是在他看來，胰島素生產(chǎn)的壟斷困境，與軟件領(lǐng)域的“閉源”（Closed Source）和“專利墻”問題類似。“如果連救命的技術(shù)都被鎖起來，那技術(shù)本身就成了壓迫的工具，”他這樣說道。

由此，一個(gè)大膽的想法誕生了：能否像開發(fā) Linux 系統(tǒng)那樣，用“開源”（Open Source）的模式來制造胰島素？這不僅僅是簡單的信息共享，更是對生物技術(shù)生產(chǎn)流程的完全解放。它意味著將整個(gè)生產(chǎn)工藝全部公開——基因序列、微生物菌株、發(fā)酵流程、純化步驟等，讓任何具備基本生物實(shí)驗(yàn)室能力的人和機(jī)構(gòu)都能自行生產(chǎn)。

他決定建立一個(gè)科學(xué)社區(qū)，招募專門的志愿者和科學(xué)家，以“非專利”的方式進(jìn)行胰島素合成技術(shù)的推導(dǎo)和研究。反文化實(shí)驗(yàn)室由此成立。

經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)和研究后，他們最終瞄準(zhǔn)的是復(fù)制長效胰島素“甘精胰島素”（Insulin Glargine，商品名“Lantus”），這是一種關(guān)鍵的、市場價(jià)值極高的類似物。團(tuán)隊(duì)選擇畢赤酵母（Pichia pastoris）作為表達(dá)的“微型工廠”。這是一種在工業(yè)界廣泛使用的微生物，具有表達(dá)高濃度蛋白質(zhì)的潛力。但挑戰(zhàn)在于如何將編碼胰島素前體的基因序列成功植入，并誘導(dǎo)其高效、正確地合成出具有生物活性的蛋白質(zhì)。

生物學(xué)的逆向工程，遠(yuǎn)比軟件克隆復(fù)雜得多。它沒有可直接復(fù)制的源代碼，只有堆積如山的學(xué)術(shù)論文和故意模糊關(guān)鍵步驟的過期專利文件。Open Insulin Project 的志愿者們必須從這些浩如煙海的文獻(xiàn)中，逆向推導(dǎo)出完整的、可行的生產(chǎn)路徑。

在 Counter Culture Labs，志愿者們自行組裝生物反應(yīng)器（Bioreactor），反復(fù)調(diào)試溫度、pH 值和營養(yǎng)供給。他們需要克服的不僅是純化技術(shù)（將目標(biāo)蛋白從復(fù)雜的發(fā)酵液中分離提純）的難題，更有如何用低成本、可獲取的設(shè)備完成高精度任務(wù)的挑戰(zhàn)。

（來源：prototypes for humanity）

歷經(jīng)近九年的努力，團(tuán)隊(duì)在 2024 年 6 月迎來了階段性的勝利。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在一次為期六天的生物反應(yīng)器試驗(yàn)中。項(xiàng)目核心成員、加州大學(xué)伯克利分校的博士生凱·奧金（Kay Hokin）和團(tuán)隊(duì)使用蛋白凝膠電泳（Protein Gel Electrophoresis）和 Western Blot（蛋白質(zhì)印跡法）這兩種生物化學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測方法，確認(rèn)了反應(yīng)器中成功產(chǎn)出了目標(biāo)蛋白——具有生物活性的甘精胰島素。

“當(dāng)你看到那個(gè)特定的條帶（Band）在膜上顯現(xiàn)出來時(shí)，你知道所有的努力都沒有白費(fèi)，”在一次采訪中，奧金回憶道，語氣中帶著難以抑制的激動(dòng)。

一旦項(xiàng)目真正成功，根據(jù)該項(xiàng)目的謹(jǐn)慎估算，建立一個(gè)小型開源胰島素生產(chǎn)線的成本可以控制在數(shù)萬美元，這與大型藥廠動(dòng)輒數(shù)百萬的投入相比，簡直是天壤之別。分?jǐn)偟矫课换颊呱砩系脑露人庂M(fèi)成本可能僅為令人難以置信的 7 到 20 美元。這個(gè)數(shù)字，與大型藥企在無保險(xiǎn)覆蓋下動(dòng)輒數(shù)百美元的月度賬單相比，無疑是巨大的救贖。

然而，勝利只是暫時(shí)的。團(tuán)隊(duì)清楚地意識(shí)到，從“做得出來”到“穩(wěn)定、大批量地生產(chǎn)，橫亙著下一道巨大的鴻溝：

首先，由于項(xiàng)目人員、資金都比較有限，目前合成的產(chǎn)量和質(zhì)量仍不穩(wěn)定。重復(fù)實(shí)驗(yàn)和純化工藝的持續(xù)優(yōu)化會(huì)一直成為關(guān)鍵的障礙。

同時(shí)，他們還面臨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格審查：由于生物制劑分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生產(chǎn)工藝敏感，任何雜質(zhì)均可能影響免疫原性。申請人必須通過臨床試驗(yàn)才能進(jìn)一步推動(dòng)藥品真正應(yīng)用，其中最昂貴的是Ⅰ期及通常需要的Ⅲ期人體臨床試驗(yàn)。跨越這些監(jiān)管門檻預(yù)計(jì)需耗費(fèi) 3000 萬至 2.5 億美元，這對任何草根組織來說都是一座難以逾越的成本高山。

路雖長遠(yuǎn)艱難，但開源胰島素的故事并未止步于奧克蘭的倉庫。它的藍(lán)圖和初步成果通過互聯(lián)網(wǎng)傳遍了全球，在比利時(shí)、澳大利亞，以及在醫(yī)療資源更為緊張的非洲大陸，都出現(xiàn)了愿意嘗試該方案的實(shí)驗(yàn)室和團(tuán)隊(duì)。合作網(wǎng)絡(luò)迅速擴(kuò)展為一個(gè)由全球 24 名活躍志愿者組成的開放協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，合作實(shí)驗(yàn)室和分支機(jī)構(gòu)遍布喀麥隆、塞內(nèi)加爾、津巴布韋等國。

圖 | 非洲開源科學(xué)實(shí)驗(yàn)室：Mboa Lab ( 來源：Mboa Lab )

這些長期受困于基礎(chǔ)醫(yī)療資源短缺和高昂進(jìn)口藥費(fèi)的非洲地區(qū)，成為了 Open Insulin Project 最活躍的陣地。在這些社區(qū)，對胰島素的本地化、低成本制造需求極為迫切。開源配方的到來，意味著他們可以通過更靈活、適應(yīng)當(dāng)?shù)貤l件的去中心化制造（Decentralized Manufacturing）模式，徹底繞開復(fù)雜的全球供應(yīng)鏈和跨國藥企的定價(jià)。

如今，Open Insulin Project 的工作還在持續(xù)進(jìn)行著。這項(xiàng)工作已經(jīng)遠(yuǎn)超生產(chǎn)一種藥物本身，它提供了一個(gè)關(guān)于希望的范本，證明在公共利益的關(guān)鍵領(lǐng)域，人們有能力通過知識(shí)的開源和協(xié)作，維護(hù)自身的權(quán)益。

“這不僅僅是關(guān)于胰島素本身，”迪·弗朗科總結(jié)道，“這是關(guān)于我們?nèi)绾味x創(chuàng)新和公平。是要一個(gè)由少數(shù)公司控制、利潤最大化的未來，還是一個(gè)由社群驅(qū)動(dòng)、知識(shí)共享、旨在解決實(shí)際問題的未來？”

這場始于奧克蘭倉庫的生物行動(dòng)，正試圖用開源的精神，將班廷爵士那個(gè)“1 美元”的承諾，重新帶回現(xiàn)代。因?yàn)榇_保救命的科技，理應(yīng)是一種公共品。

1.https://openinsulin.org/our-blog/

2.https://openinsulin.org/recent-insulin-glargine-results-from-counter-culture-labs/

3.https://en.wikipedia.org/wiki/Open_Insulin_Project

4.https://time.com/5709241/open-insulin-project/

運(yùn)營/排版：何晨龍