艾滋病治愈者全球都有7例了，醫(yī)學(xué)界仍不敢宣告HIV感染是 “可治愈”的……

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2015年，一名來自德國柏林的男性艾滋病患者確診急性髓系白血病，緊接著便接受造血干細(xì)胞移植治療。到2018年，患者主動停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，停藥后其血液仍檢測不到病毒蹤跡。時至今日，他已保持七年零三個月的無病毒狀態(tài)，達(dá)到醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可的“治愈”標(biāo)準(zhǔn)。這一事件激勵著業(yè)界向艾滋病治愈方向努力。

12月1日，《自然》雜志發(fā)文報道了這位全球第七例“HIV治愈者”。

鑒于第一例治愈者是柏林病人，這第七例被稱為“第二柏林病人”。有趣的是，迄今為止七例患者中的最長無病毒紀(jì)錄(12~13年)和第二長紀(jì)錄分別由柏林病人與第二柏林病人達(dá)成。

需要指出，全部七例治愈者都曾罹患血癌(絕大多數(shù)為白血病)，其接受的干細(xì)胞移植以治療血癌為直接目標(biāo)；從某種意義上說，治愈HIV只是血癌治療的“副產(chǎn)品”。而第二柏林病人案例的重大意義在于改變了學(xué)界對“干細(xì)胞移植為何能治愈HIV”的理解。

從第一例到第五例，患者移植的干細(xì)胞都源自攜帶CCR5-Δ32純合突變(Δ32/Δ32)的捐贈者。該突變可使免疫細(xì)胞完全缺失CCR5蛋白——HIV入侵免疫細(xì)胞的主要通道之一。

我們知道，移植干細(xì)胞前，醫(yī)生要開展全面徹底的化療，清除病人體內(nèi)癌變的造血干細(xì)胞和受HIV感染的免疫細(xì)胞，為供體干細(xì)胞重建健康免疫系統(tǒng)騰出空間。而在細(xì)胞輸注后的重建過程中，防止那些殘存HIV感染新生細(xì)胞至關(guān)重要。(比如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療就是此類防護(hù)措施之一。)

因此，含純合突變、毫無CCR5蛋白的供體干細(xì)胞，自帶屏蔽HIV的屬性，是最穩(wěn)健的重建者。科學(xué)家普遍認(rèn)為這種供體干細(xì)胞是治愈艾滋病的必要條件。

負(fù)責(zé)第二柏林病人治療工作的德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院專家克里斯蒂安·蓋布勒(Christian Gaebler)如此說道：“醫(yī)學(xué)界原本堅信，使用能阻斷HIV的CCR5-Δ32純合突變干細(xì)胞，才是治愈的根本原因。”

轉(zhuǎn)折發(fā)生于日內(nèi)瓦病人，也就是2023年被普遍報道的第六例治愈者。他接受的是CCR5-Δ32雜合突變(+/Δ32)干細(xì)胞。雜合突變只能使CCR5蛋白表達(dá)量部分喪失，故HIV入侵通道無法完全斷絕，其抵抗病毒的效力有限。正因如此，大家都驚訝于日內(nèi)瓦病人竟能長期無病毒。

或許，堵死CCR5蛋白通道并非通往治愈的唯一通道？

當(dāng)然，鑒于現(xiàn)有公開信息只將日內(nèi)瓦病人的無病毒期定格在兩年，醫(yī)學(xué)界仍不敢斷言“完全治愈”。在此背景下，同樣接受+/Δ32干細(xì)胞(找不到合適的Δ32/Δ32供體)的第二柏林病人，度過七年多無病毒期后，貢獻(xiàn)了極具說服力的證言：

清除HIV，未必只有Δ32/Δ32可行，+/Δ32干細(xì)胞治療同樣有效。

治愈艾滋病，未必要求每一個新細(xì)胞都對HIV“密不透風(fēng)”；或許，只要新細(xì)胞能在殘存的舊細(xì)胞將病毒擴(kuò)散給它們之前就肅清舊部，威脅即消除。

蓋布勒感嘆：“十年前，他有極大概率死于癌癥。而現(xiàn)在，他戰(zhàn)勝絕癥、清除病毒、無需服藥，這簡直是醫(yī)學(xué)奇跡。”

至于為什么新生細(xì)胞能清除老細(xì)胞，這就涉及到移植物抗宿主病(GVHD)，即異基因造血干細(xì)胞移植后，新生供體免疫細(xì)胞攻擊宿主組織的現(xiàn)象。

關(guān)于GVHD與HIV

供體造血干細(xì)胞輸注完成后，會歸巢至患者骨髓微環(huán)境，并開始分裂、增殖、分化——重建一套完全屬于供體基因型的全新造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。與此同時，新生的供體免疫細(xì)胞會把宿主殘存的體細(xì)胞視作異物并發(fā)起攻擊。

一般情況下，GVHD是一種需要控制的并發(fā)癥。但在艾滋病治愈者的案例中，GVHD能一并清理潛藏HIV的宿主免疫細(xì)胞，反倒成了抗艾奇招。

蓋布勒認(rèn)為，CCR5-Δ32雜合突變干細(xì)胞療法的成功，可能要?dú)w功于受體與捐贈者基因特征等多種因素的契合。比如，這種契合能加快新生細(xì)胞清除舊細(xì)胞的速度。再如，第二柏林病人本身也攜帶CCR5-Δ32雜合突變，這可能使其體內(nèi)免疫細(xì)胞的分布模式更利于新細(xì)胞打擊舊細(xì)胞。

此外蓋布勒也指出，需要同時治療艾滋病與血癌的患者，只要條件允許，理應(yīng)優(yōu)先移植CCR5-Δ32純合突變的干細(xì)胞。

對絕大多數(shù)未患癌癥的HIV感染者而言，不建議采用干細(xì)胞移植這種風(fēng)險巨大、可能危及生命的治療方式，持續(xù)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(通常為每日口服藥片)是更安全便捷的選擇。

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