Cell | 腎臟足細(xì)胞的“斷臂求生”！研究發(fā)現(xiàn)膜性腎病排毒新機(jī)制

全世界每10個(gè)人中就有1個(gè)人患有慢性腎臟疾病，腎臟中被稱為足細(xì)胞的特殊血液過濾細(xì)胞的損傷起著至關(guān)重要的作用。膜性腎病（MN）是腎病綜合征的主要原因，循環(huán)自身抗體攻擊足細(xì)胞足突（FPs）上的蛋白質(zhì)，破壞腎臟的濾過屏障。

2025年12月4日，德國漢堡大學(xué)Catherine Meyer-Schwesinger團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“Autoantibody-triggered podocyte membrane budding drives autoimmune kidney disease”的研究論文，該研究表明，這些自身抗體在足細(xì)胞FP質(zhì)膜上觸發(fā)抗原-自身抗體聚集體的形成。這些聚集體形成莖狀囊泡，稱為自身免疫球蛋白觸發(fā)的細(xì)胞外囊泡（AIT-EVs），釋放到尿液中。

AIT-EVs攜帶致病自身抗體、它們的靶抗原、必需FP蛋白和疾病相關(guān)應(yīng)激源，這些應(yīng)激源代表了清除免疫復(fù)合物（IC）和廢物的機(jī)制。然而，它們的過量釋放會(huì)導(dǎo)致FP消失和足細(xì)胞功能障礙。在MN患者中，尿AIT-EVs對(duì)應(yīng)于腎小球尿腔聚集物。富集AIT-EVs可以檢測和監(jiān)測病原性自身抗體，為自身免疫性腎臟疾病的診斷和治療提供了一種無創(chuàng)方法。

腎臟疾病的發(fā)病率正在增加，演變?yōu)榻】滴C(jī)，迫切需要采取措施來預(yù)防、識(shí)別和治療潛在的原因。腎小球損傷是慢性腎臟疾病最常見的原因之一。隨著針對(duì)基本腎小球結(jié)構(gòu)的自身抗體發(fā)現(xiàn)的增加，自身免疫介導(dǎo)的腎臟疾病病因的鑒定正在穩(wěn)步上升。膜性腎病（MN）是一種腎小球足細(xì)胞的自身免疫性疾病，是腎病綜合征的最常見原因，腎病綜合征是一種重蛋白尿、水腫和高脂血癥的臨床癥狀。足細(xì)胞與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球基底膜（GBM）一起對(duì)濾過屏障的形成至關(guān)重要。

足細(xì)胞通過其錯(cuò)綜復(fù)雜的主突和足突（MP和FPs）網(wǎng)絡(luò)從泌尿側(cè)包裹腎小球毛細(xì)血管。FPs通過狹縫隔膜（SDs）相互連接，這是一種細(xì)胞-細(xì)胞連接點(diǎn)，其獨(dú)特的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過濾。在MN中，循環(huán)自身抗體針對(duì)足細(xì)胞FP型-1跨膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域，如80%的M型磷脂酶A2受體（PLA2R1）和5%的血栓反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域7A （THSD7A）等。根據(jù)臨床觀察，自身免疫的多種原因可能驅(qū)動(dòng)MN，正如最近發(fā)現(xiàn)的大量潛在MN自身抗原所反映的那樣。

文章模式圖（圖源自Cell）

在目前對(duì)MN的認(rèn)識(shí)中，循環(huán)中的自身抗體主要是人免疫球蛋白G型4 （huIgG4）類，它們與FPs底部各自的抗原結(jié)合，最初在靠近SD的地方，通過補(bǔ)體依賴和獨(dú)立的機(jī)制引起疾病。隨后在濾過屏障處的自身抗體-抗原反應(yīng)導(dǎo)致它們?cè)谏掀は麻g隙（足細(xì)胞FP和GBM之間的間隙）內(nèi)以免疫復(fù)合物（IC）的形式在腎小球內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致濾過屏障改變，足細(xì)胞FP表面積損失（消退）和腎范圍蛋白尿。腎小球聚集形成和自身抗體結(jié)合下游沉積的潛在足細(xì)胞機(jī)制和臨床意義尚不清楚。討論的后遺癥，如蛋白水解抗原脫落與上皮下沉積或抗原-自身抗體內(nèi)化與足細(xì)胞降解受損仍有待證實(shí)。此外，在過去的幾年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多蛋白質(zhì)在MN患者的腎小球內(nèi)積聚，具有未知的疾病意義。

該研究發(fā)現(xiàn)自身免疫球蛋白觸發(fā)的細(xì)胞外囊泡（AIT-EVs）的形成是足細(xì)胞質(zhì)膜出芽的病理生物學(xué)標(biāo)志，這是由足細(xì)胞試圖消除與FP跨膜抗原結(jié)合的致病自身抗體引起的。AIT-EVs將IC從上皮下空間去除和足細(xì)胞FP清除聯(lián)系起來，并為MN異型腎小球蛋白積累提供了統(tǒng)一的、保守的機(jī)制。尿AIT-EVs分析是一種非侵入性的診斷工具，可以靈敏地檢測和監(jiān)測患者的腎臟自身免疫活性。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01306-6