減重前沿 | 口服小分子Aleniglipron減重超越禮來Orforglipron

前言PREFACE

12月8日，生物醫藥公司Structure Therapeutics宣布其GLP-1受體靶向口服減肥藥aleniglipron的Ⅱ期臨床積極數據，其高劑量組患者36周體重降幅較安慰劑組多減輕15.3%，療效優于禮來同類型藥物orforglipron。受此影響，Structure Therapeutics股價當日暴漲102.5%，收于69.98美元，盤中創下歷史新高，也讓非肽類小分子GLP-1受體激動劑的研發進展再度成為行業焦點。

aleniglipron臨床數據

PART 01

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核心Ⅱb期ACCESS研究

ACCESS研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量探索試驗，共納入230名肥胖或超重成年受試者，按3:1比例分配至活性藥物組與安慰劑組，以5mg起始劑量經4周滴定后，分別采用45mg、90mg和120mg每日一次的目標劑量。

36周試驗結果顯示，三個劑量組均達成主要療效終點及所有關鍵次要終點（p<0.0001）：45mg、90mg、120mg劑量組較基線體重平均降幅分別為9.0%、10.7%、12.1%，經安慰劑校正后的平均降幅為8.2%、9.8%、11.3%。在次要終點上，120mg劑量組中86%的受試者體重減輕至少5%，70%的受試者減重超10%；同時藥物還可顯著改善受試者收縮壓和糖化血紅蛋白。

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探索性ACCESSII研究

ACCESSII研究進一步探索120mg、180mg、240mg三個更高劑量的療效，共納入85名符合入組條件的受試者，同樣以5mg起始經4周滴定至目標劑量。

該研究44周持續試驗的預設36周分析數據顯示，三個高劑量組較安慰劑組均實現統計學顯著減重。120mg、180mg、240mg劑量組較基線體重平均降幅為13.1%、13.3%、14.2%，安慰劑校正后平均降幅達14.1%、14.4%、15.3%。分析師大衛?賴辛格在報告中指出，經過六個月治療，180mg和240mg兩個高劑量組的減重療效已優于禮來的orforglipron，其中240mg組15.3%的安慰劑校正減重比例，成為本次臨床數據的核心亮點。

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安全性特征

aleniglipron的安全性與傳統GLP-1RA類藥物一致，最常見不良事件為惡心、嘔吐等胃腸道反應，且多出現于治療初期。所有活性藥物組的不良事件相關停藥率平均為10.4%，各劑量組停藥率區間為7.7%-13.3%。

值得一提的是，Structure Therapeutics測試的2.5mg低起始劑量顯著提升了藥物耐受性。在人體成分研究中，71名受試者以2.5mg起始每月滴定至120mg，初始2.5mg及后續5mg劑量階段無不良事件相關停藥；在ACCESS開放標簽擴展研究中，雙盲階段接受安慰劑的受試者轉為2.5mg起始劑量滴定，8周數據顯示耐受性改善，無相關停藥案例。Structure首席執行官雷蒙德?史蒂文斯還強調，高劑量組患者36周內持續減重，未出現減重平臺期。

從研發歷程到多管線進展

PART 02

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GLP-1療法的發展里程碑

GLP-1是腸道L細胞分泌的腸降血糖素家族多肽，可通過刺激胰島素分泌降低血糖，其受體廣泛分布于腦、心臟、腎臟等多器官，這一特性使其成為糖尿病與肥胖癥治療的重要靶點。

GLP-1療法的研發可追溯至1981年的角魚cDNA克隆研究，此后歷經多個關鍵節點：1992年exendin-4被發現，2005年首款每日兩次給藥的GLP-1RA獲批，2010年實現每日一次給藥，2014年首款GLP-1RA/GIPRA雙靶點激動劑問世，2022年GLP-1類藥物在睡眠呼吸暫停、心力衰竭等代謝相關并發癥中取得Ⅲ期陽性結果，2024年首款GLP-1RA在肥胖人群中獲得心血管結局試驗（CVOT）陽性數據，而口服小分子GLP-1RA則是近年來該領域的重要研發分支。

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多款在研非肽類小分子GLP-1RA的臨床進展

orforglipron：禮來旗下每日一次口服非肽類GLP-1RA，給藥劑量≥12mg時，在降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白和肥胖患者體重上顯著優于安慰劑或活性對照，且無需飲食飲水限制，其Ⅲ期臨床已獲積極數據，預計2026年有望獲FDA批準。

CX11（VCT220）：每日一次口服制劑，雖半衰期較短（4.9±1.3小時），但高暴露量和低峰谷比降低了血藥濃度波動，治療16周可實現劑量依賴性減重，同時顯著降低丙氨酸氨基轉移酶（ALT，降幅18.4%）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST，降幅10.4%）水平，其針對中國肥胖患者的Ⅲ期研究已于2024年11月啟動。

HRS-7535：Ⅰ期臨床展現良好安全性和藥代動力學特性，支持每日一次給藥，目前在肥胖合并2型糖尿病患者中的Ⅱ期試驗正在推進，初步數據顯示其具備顯著減重效果。

此外，aleniglipron還通過獨特的偏向性G蛋白信號通路激活機制，有望減少受體脫敏，其Ⅱa期12周試驗也已驗證顯著減重效果與良好安全性。

潛力與挑戰并存

PART 03

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商業化與治療價值兼具

這類藥物的核心優勢體現在兩方面：一是可及性與依從性，口服劑型突破了傳統肽類GLP-1RA的注射給藥局限，大幅提升患者用藥便捷性；二是商業化潛力，以aleniglipron為例，其已明確合成路徑，具備年產6000噸的工業化能力，理論可滿足超1.2億患者的治療需求，為大規模商業化落地奠定基礎。

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技術壁壘與數據缺口待突破

在生產端，存在合成工藝復雜、純度與穩定性要求高、產業化技術難度大等問題；

在臨床端，長期安全性與有效性數據不足，尤其在肝功能、心血管及腎臟影響、免疫原性和藥物相互作用方面，缺乏系統性研究；

在監管端，整體開發進度與審批進程滯后于傳統肽類制劑。

小分子賽道競爭升級

PART 04

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口服制劑全新競爭階段

Structure Therapeutics的aleniglipron憑借優于禮來orforglipron的減重數據，為非肽類小分子GLP-1RA的研發注入強心劑，也印證了這類藥物在肥胖與糖尿病治療領域的巨大潛力。

未來隨著合成工藝優化、長期臨床數據積累及監管路徑清晰化，非肽類小分子GLP-1RA有望成為代謝疾病管理的重要補充，甚至在部分適應證中實現治療突破，推動減肥藥賽道進入口服制劑的全新競爭階段。