試驗(yàn)結(jié)束后還能做哪些二次分析？來看研究案例！

當(dāng)臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)終點(diǎn)的結(jié)果公布、論文發(fā)表后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析仍能帶來新的發(fā)現(xiàn)：延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后結(jié)局的變化、優(yōu)化終點(diǎn)、拓展證據(jù)、或深入探索生物學(xué)機(jī)制。

2025年12月8日，JACC期刊發(fā)表了一篇文章，利用多個(gè)真實(shí)的研究案例，對(duì)二次分析的價(jià)值進(jìn)行了探討。

讓最初的證據(jù)更加可靠：DANISH試驗(yàn)

一些二次分析可以通過延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來深化最初的發(fā)現(xiàn)。DANISH試驗(yàn)（擴(kuò)張型心肌病患者植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器研究）的長(zhǎng)期隨訪堪稱典范[1]。DANISH試驗(yàn)結(jié)果首次于2016年發(fā)表在NEJM，對(duì)非缺血性心衰患者預(yù)防性植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的傳統(tǒng)觀念提出挑戰(zhàn)[2]：該方法雖能將心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)減半，卻未能降低全因死亡率。這一結(jié)果留下懸疑：若延長(zhǎng)隨訪，會(huì)顯現(xiàn)生存獲益嗎？

Butt等人發(fā)表的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果給出了答案[1]。經(jīng)過13年隨訪，抗心律失常死亡的獲益持續(xù)存在，但始終未顯現(xiàn)生存優(yōu)勢(shì)。對(duì)照組中約12%的患者在全程研究期間交叉接受設(shè)備植入，排除了這些患者的敏感性分析也未改變研究結(jié)論。"隨著時(shí)間推移或轉(zhuǎn)換治療可能顯現(xiàn)死亡率獲益"的假說，可以塵埃落定了。

長(zhǎng)期隨訪將一項(xiàng)顛覆性發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為更加可靠的結(jié)論，體現(xiàn)了檢驗(yàn)假設(shè)、重審證據(jù)、解答懸疑的科研準(zhǔn)則。DANISH試驗(yàn)表明：設(shè)備植入的生物學(xué)效應(yīng)持久存在，但臨床獲益未隨時(shí)間增長(zhǎng)，這既揭示了心衰的演化規(guī)律，也明確了預(yù)防性器械治療的邊界。

探索新的終點(diǎn)：VICTOR試驗(yàn)

還有一類二次分析，并非問"發(fā)生了什么"，而是問"如何衡量療效"。Zannad等研究者對(duì)維立西呱治療穩(wěn)定性射血分?jǐn)?shù)降低心衰門診患者的VICTOR試驗(yàn)進(jìn)行了再探索[3]。原始試驗(yàn)的主要終點(diǎn)（心血管死亡或心衰住院）呈中性結(jié)果[4]。然而，在現(xiàn)代的心衰管理模式下，大多數(shù)惡化事件已無需住院治療，研究者由此拓寬了終點(diǎn)的定義，將門診與住院的失代償事件均納入評(píng)估。

結(jié)果雖屬于探索性，卻頗具啟發(fā)：當(dāng)涵蓋了所有心衰惡化事件時(shí)，顯現(xiàn)出適度的獲益信號(hào)。值得注意的是，研究者以審慎態(tài)度呈現(xiàn)該結(jié)果，將其定位為生成假設(shè)的研究，強(qiáng)調(diào)旨在引發(fā)討論而非改變臨床實(shí)踐。

這項(xiàng)研究的價(jià)值正在于此，它展現(xiàn)了方法學(xué)探索精神，在當(dāng)前患者更多接受院外管理的新時(shí)代，示范了如何通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新思考療效終點(diǎn)。

拓展證據(jù)，但無法重構(gòu)證據(jù)體系

Tromp等研究者納入維立西呱試驗(yàn)，更新了射血分?jǐn)?shù)降低心衰治療的網(wǎng)狀Meta分析，獲得了更多發(fā)現(xiàn)[5,6]。研究再次確認(rèn)了既定的治療層級(jí)：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑組成的四聯(lián)療法，仍是循證治療的基石。研究者往前推了一步：若將維立西呱作為潛在的"第五支柱"加入治療體系，可能額外延長(zhǎng)0.7年的生存期，前提是探索性分析中觀察到的死亡率獲益能獲得證實(shí)。

這些結(jié)果構(gòu)成了未來試驗(yàn)的理論框架，而非臨床實(shí)踐變革的新依據(jù)。模型可估算可能性，卻無法帶來確定性。期刊的職責(zé)不僅是發(fā)表此類研究，更要明確其定位：這些假設(shè)生成性研究旨在拓展認(rèn)知邊界，而非重構(gòu)證據(jù)體系。

替代指標(biāo)與機(jī)制探索：ODYSSEY與MAPLE研究

機(jī)制與影像學(xué)分析提供了另一種形式的二次分析，即便臨床結(jié)局呈中性結(jié)果，仍能探索治療的作用機(jī)制。

在ODYSSEE-HCM研究中，Desai等研究者對(duì)瑪伐凱泰（mavacamten）治療非梗阻性肥厚型心肌病（目前尚無獲批療法）進(jìn)行了系列分析。最初發(fā)表于NEJM的試驗(yàn)顯示48周終點(diǎn)呈中性結(jié)果[7]。

二次分析揭示了更豐富的內(nèi)容：NT-proBNP與高敏肌鈣蛋白I等生物標(biāo)志物水平下降約50%，超聲心動(dòng)圖顯示左室壁厚度有所減小且舒張功能參數(shù)改善[8,9]。此外，約1/5患者出現(xiàn)可逆性射血分?jǐn)?shù)降低（＜50%），這提示持續(xù)安全性監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)既確認(rèn)了藥物靶點(diǎn)，也引出關(guān)鍵問題：延長(zhǎng)隨訪會(huì)顯現(xiàn)臨床獲益嗎？這些生物學(xué)改變能否在更廣泛的人群中安全出現(xiàn)？

Hegde等在MAPLE-HCM研究中發(fā)現(xiàn)Aficamten對(duì)比美托洛爾，在梗阻性肥厚型心肌病患者中展現(xiàn)出明確的生理學(xué)與癥狀改善優(yōu)勢(shì)[10]。Aficamten能大幅降低左室流出道壓力階差，改善舒張功能指標(biāo)，減少二尖瓣反流與收縮期前向運(yùn)動(dòng)，同時(shí)維持收縮功能。

這些研究共同印證了一個(gè)規(guī)律：生物學(xué)成功不等同于臨床成功。替代指標(biāo)的改善可闡明機(jī)制并指導(dǎo)新一代試驗(yàn)，但無法替代以患者為中心的臨床結(jié)局。

為何發(fā)表這些研究

縱觀這些研究案例，二次分析的價(jià)值體現(xiàn)在：

• 拓展知識(shí)：揭示治療效果如何隨時(shí)間演變、在不同亞組間的差異、或從生物學(xué)層面顯現(xiàn)效果；

• 深化理解：展現(xiàn)替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局之間的差異，推動(dòng)更優(yōu)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

• 提出假說：提供值得去驗(yàn)證的假設(shè)，而非直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐的定論。

參考文獻(xiàn)

1. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2402-2414.

2. N Engl J Med. 2016;375:13: 1221-1230.

3. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2471-2491.

4. Lancet. 2025;406:10510: 1341-1350.

5. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2513-2526.

6. JACC Heart Failure. 2022;10:2: 73-84.

7. N Engl J Med. 2025;393:10: 961-972.

8. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2434-2449.

9. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2418-2433.

10. J Am Coll Cardiol. 2025;86:23: 2452-2467.

文章整理自：J Am Coll Cardiol. 2025;86(24):2399-2401.