百年進(jìn)化史：從 BCG 到基因工程疫苗，我們離終結(jié) TB 還有多遠(yuǎn)？

摘要：結(jié)核病作為全球致死率最高的傳染病之一，困擾著近 1/3 的世界人口。目前唯一獲批使用的 BCG 疫苗雖能保護(hù)兒童免受重癥結(jié)核侵害，卻對(duì)成人肺結(jié)核收效甚微，且存在諸多局限性。本文將從結(jié)核病的流行現(xiàn)狀、免疫機(jī)制入手，詳解 BCG 疫苗的利弊，帶大家認(rèn)識(shí)正在研發(fā)的新一代疫苗，看看科學(xué)家們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)亞單位疫苗、全細(xì)胞疫苗等創(chuàng)新技術(shù)，攻克這一“世紀(jì)頑疾”。

一、結(jié)核?。簼摲?15 億人身邊的 “隱形殺手”

你可能不知道，全球約有10億人感染了結(jié)核分枝桿菌（Mtb），它也是全球十大死因之一。這種細(xì)菌堪稱 “生存大師”，可潛伏在人體中多年不發(fā)病，一旦免疫系統(tǒng)減弱，就可能引發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病。

結(jié)核病的傳播途徑主要是呼吸道飛沫，進(jìn)入人體后，會(huì)被肺部的肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞吞噬。但與普通細(xì)菌不同，結(jié)核分枝桿菌能在吞噬細(xì)胞內(nèi)存活，還會(huì)抑制吞噬體 - 溶酶體成熟，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊（圖 1）。隨后，樹突狀細(xì)胞會(huì)將細(xì)菌帶到淋巴結(jié)，激活 T 淋巴細(xì)胞，形成肉芽腫 —— 這種免疫反應(yīng)能限制細(xì)菌擴(kuò)散，卻無(wú)法徹底清除它，導(dǎo)致 90% 的感染者處于潛伏感染狀態(tài)。

當(dāng)人體免疫力下降時(shí)，潛伏的結(jié)核分枝桿菌會(huì)被激活，破壞肺部組織，引發(fā)咳嗽、盜汗、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)形成肺部空洞，加速細(xì)菌傳播。更棘手的是，結(jié)核分枝桿菌極易產(chǎn)生耐藥性，全球約有 5000 萬(wàn)耐多藥結(jié)核病例，給治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

值得注意的是，結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家更為高發(fā)，亞洲（尤其是俄羅斯、中國(guó)、印度）和非洲是重災(zāi)區(qū)，這與 HIV 共感染、醫(yī)療資源匱乏等因素密切相關(guān)。而 HIV 感染者、免疫力低下人群，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)更是高出數(shù)倍。

二、BCG 疫苗：百年功臣的 “短板” 與局限

提到結(jié)核病防控，就不得不說(shuō) BCG 疫苗（卡介苗）。作為目前唯一獲批的結(jié)核疫苗，它是由減毒的牛分枝桿菌培育而來(lái)，自 1921 年首次用于人類接種以來(lái)，已累計(jì)接種超過(guò) 30 億次，每年約有 1 億新生兒接種。

BCG 疫苗的最大貢獻(xiàn)，是能有效預(yù)防兒童重癥結(jié)核病，比如結(jié)核性腦膜炎。但隨著時(shí)間推移，它的局限性也日益凸顯：首先，對(duì)成人肺結(jié)核保護(hù)效果有限，而肺結(jié)核是結(jié)核病的主要傳播形式；其次，對(duì) 35 歲以上人群效果不佳，在結(jié)核高發(fā)地區(qū)的保護(hù)力也大打折扣；再者，免疫功能低下者（如 HIV 感染者）接種后可能引發(fā)并發(fā)癥，因此 WHO 已修訂指南，不建議 HIV 高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒接種 BCG。

為何 BCG 在發(fā)展中國(guó)家效果更差？研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)展中國(guó)家人群常接觸環(huán)境中的分枝桿菌，這些細(xì)菌會(huì)與結(jié)核分枝桿菌發(fā)生交叉反應(yīng)，干擾免疫應(yīng)答；同時(shí)，蠕蟲感染等因素會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生 Th2 型免疫反應(yīng)，削弱 BCG 所需的 Th1 型保護(hù)反應(yīng)。而發(fā)達(dá)國(guó)家由于生活方式和水質(zhì)消毒等原因，這種干擾相對(duì)較少。

此外，BCG 疫苗的生產(chǎn)和供應(yīng)也面臨挑戰(zhàn)，曾出現(xiàn)過(guò)全球短缺 1700 多萬(wàn)劑的情況。這些問(wèn)題都推動(dòng)著科學(xué)家們尋找更有效的新一代疫苗。

三、免疫系統(tǒng)與結(jié)核桿菌的 “攻防戰(zhàn)”

要開發(fā)出更有效的疫苗，首先得搞懂免疫系統(tǒng)如何對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌入侵時(shí)，機(jī)體主要依靠 Th1 型免疫反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)作用，核心是產(chǎn)生干擾素 -γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌。

但結(jié)核分枝桿菌很狡猾，它能通過(guò)多種方式逃避免疫攻擊：比如進(jìn)入潛伏狀態(tài)，降低代謝活性，躲避免疫細(xì)胞識(shí)別；還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生，抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，卻也為自身存活創(chuàng)造了條件。

有趣的是，體液免疫和細(xì)胞免疫的協(xié)同作用對(duì)防控結(jié)核也很重要。抗體可以通過(guò)破壞細(xì)菌代謝、促進(jìn)吞噬細(xì)胞清除等方式發(fā)揮作用，而 T 淋巴細(xì)胞則能精準(zhǔn)識(shí)別并清除被感染的細(xì)胞。但當(dāng)細(xì)菌突破這兩道防線，就會(huì)形成潛伏感染，等待激活時(shí)機(jī)。

還有一個(gè)關(guān)鍵因子 —— 白細(xì)胞介素 - 4（IL-4），它在結(jié)核發(fā)病中扮演著 “雙面角色”。IL-4 基因缺失的小鼠，肺結(jié)核病變和 TNF-α 毒性會(huì)顯著降低；但在發(fā)展中國(guó)家，IL-4 主導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致結(jié)核治療死亡率升高。這也為疫苗研發(fā)提供了新思路：或許可以通過(guò)調(diào)控 IL-4 反應(yīng)來(lái)提升保護(hù)效果。

四、新一代疫苗：突破 BCG 局限的希望

為了彌補(bǔ) BCG 疫苗的不足，科學(xué)家們研發(fā)了多種新一代疫苗，主要分為亞單位疫苗、全細(xì)胞疫苗等類型，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（圖 4）。

（一）亞單位疫苗：精準(zhǔn)靶向的 “免疫加速器”

亞單位疫苗選取結(jié)核分枝桿菌的關(guān)鍵抗原，搭配佐劑制成，安全性高、副作用小。比如 M72/AS01E 疫苗，由兩種結(jié)核抗原和脂質(zhì)體佐劑組成，能同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，成人接種兩劑即可獲得保護(hù)，且副作用輕微；H56:IC31 疫苗則包含三種抗原，可作為 BCG 的加強(qiáng)疫苗，能有效預(yù)防結(jié)核潛伏感染激活，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和持久性。

還有 ID93/GLA-SE 疫苗，通過(guò)佐劑激活 Th1 型免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種保護(hù)性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶。這類疫苗的核心優(yōu)勢(shì)是能精準(zhǔn)激發(fā)針對(duì)性免疫反應(yīng)，避免了全菌疫苗可能帶來(lái)的副作用，適合作為 BCG 接種后的加強(qiáng)針。

（二）全細(xì)胞疫苗：全面覆蓋的 “免疫戰(zhàn)士”

全細(xì)胞疫苗包含結(jié)核分枝桿菌或其減毒菌株的全部抗原，能激發(fā)更廣泛的免疫反應(yīng)。比如 VPM1002，是經(jīng)過(guò)基因改造的重組 BCG 疫苗，通過(guò)插入溶血素基因，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的清除能力，在免疫功能低下人群中也表現(xiàn)出良好的安全性，目前已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。

MtbVAC 則是減毒的結(jié)核分枝桿菌疫苗，刪除了兩個(gè)毒力相關(guān)基因，既保留了免疫原性，又不會(huì)引發(fā)疾病，對(duì)耐藥結(jié)核也有保護(hù)效果。還有熱滅活的 M. vaccae 疫苗，不僅能對(duì)抗結(jié)核，還能用于癌癥治療，已被 WHO 批準(zhǔn)用于結(jié)核防控。

（三）疫苗佐劑：提升免疫效果的 “神助攻”

佐劑是疫苗的 “好搭檔”，能增強(qiáng)抗原的免疫原性，引導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更有效的免疫反應(yīng)。結(jié)核疫苗常用的佐劑如 AS01、IC31 等，能激活 TLR 受體通路，促進(jìn) Th1 型免疫反應(yīng)；CAF01 佐劑則能同時(shí)激發(fā) Th1 和 Th17 型免疫反應(yīng)，比單一免疫反應(yīng)更能有效防控結(jié)核。

值得一提的是，鼻用疫苗佐劑如殼聚糖，能增強(qiáng)黏膜免疫，讓疫苗通過(guò)鼻腔接種即可發(fā)揮作用，方便且能快速激發(fā)局部免疫反應(yīng)，阻止結(jié)核分枝桿菌在肺部定植。

五、未來(lái)防控：疫苗與策略的雙重革新

除了研發(fā)新型疫苗，科學(xué)家們還在探索更有效的免疫策略。“初免 - 加強(qiáng)” 策略就是其中之一：先接種 BCG 或重組 BCG 疫苗打底，再接種亞單位疫苗或病毒載體疫苗加強(qiáng)，能顯著提升免疫保護(hù)效果，誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶。

同時(shí)，研究者們也在尋找能評(píng)估疫苗效果的生物標(biāo)志物，比如干擾素 -γ、多種細(xì)胞因子組合等，這些標(biāo)志物能快速判斷疫苗是否有效，加速疫苗研發(fā)進(jìn)程。

未來(lái)的疫苗研發(fā)還會(huì)聚焦于特殊人群，比如 HIV 感染者、結(jié)核潛伏感染者、老年人等，開發(fā)針對(duì)性疫苗。此外，通過(guò)鼻腔接種的黏膜疫苗、能同時(shí)防控耐藥結(jié)核的廣譜疫苗，也將成為研發(fā)熱點(diǎn)。

雖然結(jié)核病防控仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著新一代疫苗的不斷推進(jìn)，以及防控策略的優(yōu)化，我們離 “終結(jié)結(jié)核病” 的目標(biāo)越來(lái)越近。從 BCG 疫苗的百年堅(jiān)守，到基因工程疫苗的精準(zhǔn)突破，人類與結(jié)核分枝桿菌的 “戰(zhàn)爭(zhēng)”，正迎來(lái)新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

結(jié)語(yǔ)

結(jié)核病作為困擾人類百年的傳染病，其防控離不開疫苗的革新。BCG 疫苗的功績(jī)不可磨滅，但時(shí)代的發(fā)展要求我們研發(fā)出更安全、更有效的新一代疫苗。目前，多款新型疫苗已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力，相信在不久的將來(lái)，隨著這些疫苗的落地應(yīng)用，以及全球防控體系的完善，我們終將戰(zhàn)勝這一 “隱形殺手”，讓更多人免受結(jié)核病的困擾。

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