破局遺傳型ATTR診療困境：“心神共管”開啟系統治療新篇章

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遺傳型轉甲狀腺素淀粉樣變性（ATTRv）是一種全身性、多系統受累的疾病，源于轉甲狀腺素蛋白（TTR）異常解離，錯誤折疊和聚集，形成淀粉樣纖維，可同時沉積于神經和心臟，導致進行性加重的多發性神經病（PN）和危及生命的心肌病（CM）[1,2]。大型真實世界研究發現，我國80%的ATTRv-CM患者表現為心臟合并周圍神經受累[3]。這種多系統受累的疾病特征顯著增加了ATTRv診斷與管理難度。由于周圍神經與心臟相關癥狀通常由不同專科分別評估和管理，且臨床表現缺乏特異性，ATTRv-CM誤診率高達57%，患者從首發癥狀到明確診斷平均延誤5.7年[4]，期間輾轉于多個科室。

對于以心臟癥狀就診的ATTRv患者而言，若診療過程中未能同步識別和評估神經癥狀，后續仍可能因神經功能持續惡化而出現自主神經功能障礙、行走困難等，面臨生活質量下降，甚至殘疾等臨床結局[5,6]。這正是ATTRv作為“系統性難題”的核心所在，如果診療策略仍然局限于單一器官癥狀改善，便難以真正改變患者的長期結局，也難以滿足在“延長生存”的同時兼顧功能與生活質量的臨床目標。

面對如此嚴峻的診療挑戰，現有治療方案主要圍繞兩大核心目標展開，一是對癥治療；二是干預淀粉樣纖維形成的病理過程，以延緩或阻止疾病進展。對癥治療主要針對心力衰竭、心律失常等并發癥進行管理，然而ATTRv-CM以限制性心室充盈和每搏輸出量減少為特征，標準心衰治療藥物（如RAAS抑制劑、β受體阻滯劑等）耐受性差，通常采用利尿劑聯合醛固酮拮抗劑治療[7]，但這類治療方案難以改變疾病的自然進程與預后。

因此，針對干預淀粉樣纖維形成的對因治療逐步成為臨床關注重點。目前較為成熟的對因治療方案是通過穩定轉甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體結構，減少其異常解離及后續淀粉樣纖維形成，從而延緩疾病進展。氯苯唑酸作為TTR穩定劑之一，可有效降低ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相關住院率[7]，且部分ATTRv患者接受氯苯唑酸治療后的6-12個月起，神經功能出現顯著惡化，并持續進展[8,9]。

ATTRv的病理學機制明確，且因其系統性受累特征和復雜的混合表型，決定了能夠治療多種突變型，并能夠從源頭阻斷疾病進展的治療方案具有重要的臨床價值。在此背景下，基因沉默劑成為對因治療領域的重要探索方向。目前國外TTR蛋白沉默劑主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）兩類。其中2代反義寡核苷酸-依普隆特生鈉采用了配體偶聯反義技術（LICA），通過將反義寡核苷酸（ASO）與GalNac配體偶聯，精準靶向肝細胞[10]，與TTR mRNA特定序列結合，經RNase H1識別后切割降解mRNA，從源頭阻斷TTR蛋白生成[11, 12]。無論患者屬于何種已知突變型[13]，依普隆特生鈉均能通過這一作用機制快速且持續降低血清TTR水平，減少淀粉樣纖維沉積，較穩定劑能夠更可靠地阻止疾病進展，改善神經損傷癥狀[14]。

圖1 TTR蛋白沉默劑（ASO）作用機制[11,12]

由于神經和心臟淀粉樣沉積均源于循環中TTR異常解離、錯誤折疊，依普隆特生鈉從基因表達層面抑制TTR生成，顯著減少體內致病蛋白。在這一作用機制下，在阻止神經病變進展的同時，也為減輕心臟中淀粉樣纖維沉積、改善心臟癥狀提供了潛在的病理學基礎，從而為ATTRv“心神共管”策略奠定關鍵基石。

基于2023年《美國醫學會雜志》（JAMA）上發表的NEUR-TTRansform Ⅲ期臨床研究的陽性結果[15]， 研究表明，依普隆特生鈉可實現對血清TTR快速、持久抑制，首針治療后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6個月降幅約80%[16,**]，并在后續長達3年的隨訪中維持這一高水平抑制，為后續的臨床獲益奠定了堅實基礎[17]。依普隆特生鈉持續阻止神經病變進展，治療65周，近80%患者可維持獨立行走，降低殘疾進展風險，并改善患者神經功能和生活質量[15]。藥物治療期間展現出良好的安全性和耐受性，不良事件大多為輕至中度，未觀察到與藥物相關的嚴重不良事件。治療期間可導致血清維生素A水平降低，患者應以每日建議攝入量補充維生素A，以降低維生素A缺乏癥引起眼部癥狀的潛在風險[18]。

既往多項TTR基因沉默劑研究***已在ATTR-CM中觀察到心臟獲益的積極信號。部分研究表明，TTR基因沉默劑顯著改善患者NT-proBNP等心臟標志物指標，同時改善心臟舒張和收縮功能[19,20]。

長期隨訪數據顯示，TTR基因沉默劑可使總體人群全因死亡率（ACM）風險降低36%[21]。此外，在既往確診并接受穩定劑治療患者仍面臨死亡風險[22]。在此基礎上引入TTR基因沉默劑治療后，ACM和心血管（CV）事件風險降低41%，單獨ACM風險降低56%，提示其在穩定劑治療進展的患者中仍可提供潛在獲益[23]。

目前，依普隆特生鈉正在開展 CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究，該研究計劃入組超過1400例ATTR-CM患者，是迄今為止規模最大的ATTR-CM臨床研究之一[24,25]。其結果備受期待，有望進一步明確基因沉默策略在心臟結局改善中的價值，也為ATTRv患者“心神共管、系統干預“的治療策略提供堅實的臨床依據。

回顧ATTRv這一多系統受累的進展性疾病既往診療經驗，單純以生存結局作為治療目標，已難以滿足患者的治療需求。因此在 ATTRv 患者的管理中，有必要通過多學科協作（MDT），在評估和干預心臟受累的同時，同步識別并積極管理神經癥狀，從而更全面地改善患者的長期結局。隨著超千人規模的臨床研究（如 CARDIO-TTRansform）數據的公布，以及多學科協作診療模式的逐步建立，ATTRv 的管理有望從以癥狀控制為主，邁向以疾病全程管理為導向。心內科與神經科協同開展評估與隨訪，將成為改善 ATTRv 患者長期結局和生活質量的重要基礎，也為“生存之上，更重生活”的系統化診療提供切實可行的實現路徑。

*截至2025年11月，中國大陸獲批上市的ATTRv-PN治療藥物僅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生鈉獲批上市，成為首個獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默藥物。
**第5周血清TTR水平較基線降低51.8%，第25周（滿6個月）血清TTR水平較基線降低均值79.3%（6個月后：第35周血清TTR水平較基線降低82.1%，隨后每次隨訪時發現TTR水平穩定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）
***指Vutrisiran相關研究，目前FDA已獲批ATTRv-CM適應癥，但在中國尚未上市。

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