上海
自身免疫疾病是由異常的適應性免疫引起，由遺傳易感性、感染或環境等因素誘發，導致全身或器官損傷的一類疾病，其包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎和尋常型天皰瘡等，臨床表現各異，但共同特點是存在自身反應性B細胞和多種自身抗體。
近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）誘導循環自身反應性B細胞的快速耗竭，及在體內持續擴增的能力，使其在自身免疫疾病的治療中展現出巨大潛力而備受關注。Zorpo-cel是一種通過慢病毒載體基因工程改造的自體T細胞產物，可表達靶向B系抗原CD19的嵌合抗原受體。
近日，CASTLE試驗結果發表于《自然-醫學》（
Nature Medicine），表明CD19 CAR-T細胞（Zorpo-cel）在治療難治性系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥和特發性炎癥性肌病方面展示出令人滿意的療效，單次輸注后，91.7%的患者（22/24）達到預定的療效終點，所有患者在整個24周的觀察期內均未使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑，安全性可控
截圖來源：
Nature Medicine
CASTLE是一項1/2期籃子試驗，采用兩階段最優設計，只有同時達到預設的安全性和療效閾值時，才能從第一階段推進到第二階段。本研究第一階段納入8例患者，第二階段新增16例患者，其中難治性系統性紅斑狼瘡10例、系統性硬化癥9例和特發性炎癥性肌病5例。所有患者中位年齡39歲、疾病中位持續時間4年、中位免疫治療線數4次后治療不耐受或治療失敗。
患者先停用免疫抑制劑，而后研究人員從患者外周血中采集分離T淋巴細胞，制備形成CAR-T細胞。該細胞在培養基中擴增，并于淋巴細胞清除（清淋）預處理（使用環磷酰胺和氟達拉濱）后靜脈回輸至患者體內。
主要終點是細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）的發生率。結果顯示，70%的患者為1級細胞因子釋放綜合征，僅1例系統性硬化癥患者發生2級細胞因子釋放綜合征。無1例患者出現免疫效應細胞相關神經毒性綜合征，且未觀察到臨床相關的持續性中性粒細胞減少或血小板減少（持續超過28天）。此外，在停用免疫抑制劑、分離T淋巴細胞前和輸注CAR-T細胞前，僅使用了潑尼松龍，而未使用其他免疫抑制劑。
治療24周后，研究人員評估CD19 CAR-T細胞治療的效果。結果顯示，91.7%（22/24）患者達到預先設定的療效終點，其中：
系統性紅斑狼瘡患者：90%（9/10）的患者達到DORIS緩解、SLEDAI評分從中位12.5分降至0分、所有SLE患者基線時抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）均為陽性，6個月內轉陰；
系統性硬化癥患者：100%（9/9）患者疾病未進展，中位用力肺活量（FVC）由2.83升提高至3.32升，提升14.1%，改良Rodnan皮膚評分（mRSS）從26分降至12分；
特發性炎癥性肌病：80%（4/5）患者達到ACR中度/主要應答標準。
此外，所有患者在整個24周的觀察期內均未使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
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SEL緩解期定義（DORIS緩解）：（1）臨床系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數（SLEDAI）=0分；（2）患者總體評價指數（PGA）＜0.5分（標準為0~3分）；（3）可以服用抗瘧藥、低劑量糖皮質激素（等效潑尼松龍≤5 mg/d）和/或穩定劑量的免疫抑制劑（包括生物制劑）；
系統性硬化癥疾病未進展：無間質性肺病進展（用力肺活量下降≤10%）或用力肺活量下降5%~10%伴呼吸道癥狀加重，或用力肺活量下降5%~10%伴高分辨率CT影像學進展；
特發性炎癥性肌病：達到2016年美國風濕病學會/歐洲風濕病聯盟中度/主要應答標準；
FVC：指在最大吸氣后以最快速度盡力呼出的氣體總量；
mRSS：對多個部位進行評分，最大積分51分，其中０分：皮膚無增厚硬化表現；１分：輕度增厚；２分：中度增厚；３分：重度增厚，用手捏無法形成皮膚褶皺。
CASTLE試驗初步驗證了CD19 CAR-T在治療難治性系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥和特發性炎癥性肌病方面的療效和安全性。文章表示，這種“一次治療，即可實現持續無藥緩解”的策略，在治療自身免疫疾病上是具有吸引力的，但目前尚不能明確這種治療方式是否真的能完全實現“免疫系統重置”，從而達到持續無藥緩解的目的。未來，仍需要有更多創新試驗來驗證這一點。
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題圖來源：123RF
參考資料
[1] Müller, F., Hagen, M., Wirsching, A. et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6
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