上海
KRAS基因突變是肺癌中最常見的驅動突變之一，以
KRAS
G12C突變較為常見。當前，
KRAS
G12C抑制劑單藥治療已成為
KRAS
G12C突變的NSCLC常用治療方式。含Src同源2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，異常表達的SHP2參與了包括NSCLC在內的多種惡性腫瘤的發生、發展和耐藥。此前研究發現，同時阻斷KRAS和SHP2或可產生協同抗腫瘤效應
近期，《柳葉刀-呼吸醫學》（
The Lancet Respiratory Medicine）發表一項研究表明，KRASG12C抑制劑戈來雷塞（glecirasib）與SHP2抑制劑sitneprotafib聯合療法，在晚期KRASG12C突變的NSCLC患者中顯示出具有前景的治療效果，特別是未經治療的NSCLC患者，其客觀緩解率（ORR）達71%，疾病控制率（DCR）為93%，中位無進展生存期（PFS）為12.2個月，安全性可控。該研究通信作者為中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授
截圖來源：
The Lancet Respiratory Medicine
這是一項在中國26家醫院開展的開放標簽、多中心、單臂、1/2a期臨床研究。研究納入
KRAS
G12C突變晚期實體瘤成人患者194例（截至2024年8月20日），其中171例（88%）為NSCLC患者。所有患者東部腫瘤協作組評分（ECOG）為0~1分且有可測量病灶。
研究分為兩個階段：劑量探索階段（1期，50例NSCLC患者）旨在探索不同劑量給藥方案，包括口服戈來雷塞400 mg或800 mg（每日一次）聯合口服sitneprotafib 2 mg或3 mg（連續或間歇給藥方案）；劑量擴展階段（2a期，121例NSCLC患者）,研究人員根據腫瘤類型和治療史將患者分為3個隊列：
隊列1：既往未接受過
KRAS
G12C
抑制劑治療的NSCLC患者（涵蓋初治患者和接受過其他抗癌治療的患者），接受戈來雷塞800 mg（每日一次）聯合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停2周；隊列2：既往接受過
KRAS
G12C
抑制劑治療的NSCLC患者，接受戈來雷塞800 mg（每日一次）聯合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停1周；隊列3：既往未接受過
KRAS
G12C
抑制劑治療的其他類型實體瘤患者，接受戈來雷塞800 mg（每日一次）聯合sitneprotafib 2 mg（每日一次），用1周、停1周。
本次研究主要報告該聯合療法對
KRAS
G12C突變NSCLC患者的療效和安全性。截至2024年8月20日，171例NSCLC患者中位隨訪時間為14.5個月。
安全性方面，在171例NSCLC患者中，98%（167/171）報告了至少一種治療相關不良事件，其中46%為3~4級事件。常見的不良事件（發生率≥20%）包括貧血、高甘油三酯血癥、天門冬氨酸氨基轉移酶升高等。嚴重不良事件發生率為37%（63/171），但僅2%（3/171）的患者因不良事件停用戈來雷塞，11%（19/171）停用sitneprotafib。
療效方面，相較于既往接受過治療的患者，聯合療法在未治療NSCLC患者中表現更為突出。102例未接受治療的NSCLC患者中位隨訪時間為14.4個月，ORR達71%，DCR為93%，中位PFS為12.2個月，中位緩解時間為1.4個月。在39例既往接受過系統治療（但未用KRAS抑制劑）的患者ORR為49%，中位PFS為10.8個月，中位緩解時間為1.3個月。而在30例接受KRAS抑制劑治療的患者ORR僅10%，中位PFS為2.5個月，中位緩解時間為1.4個月。
文章指出，這項1/2a期臨床研究的結果為進一步開展隨機對照3期研究（NCT06416410）提供了證據支持，該3期研究將對比這一無化療方案與當前標準療法在初治NSCLC患者中的療效。
參考資料
[1]Zhong, JiaZhong, Jia et al.Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. The Lancet Respiratory Medicine, Published November 28, 2025. DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00258-9
撰文 | 醫學新視點
編輯 | 阿拉斯加寶
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