總迷路？別簡單當記性差！Cell Rep｜病理性tau蛋白會讓大腦“指南針”失靈，老年人迷路或為癡呆早期信號

常去的菜市場繞了三圈找不到出口，熟悉的小區樓棟認錯好幾次，剛說完要去的方向轉眼就忘了——這些場景在長輩身上出現時，往往被簡單歸為“年紀大了記性差”。但Cell Rep最新發表的一項重磅研究提醒我們，這種看似不起眼的認路困難，可能是癡呆發出的早期預警信號，背后藏著大腦神經環路的悄然改變。

空間定向障礙，也就是我們常說的“迷路”，指的是無法通過環境線索判斷自身所處方位，這種癥狀往往在記憶力明顯下降前就已出現，是癡呆最具潛力的早期認知生物標志物。tau蛋白的病理性聚集是阿爾茨海默病等癡呆的核心病理特征，而大腦中的丘腦前背核是tau蛋白早期聚集的“重災區”——即便在認知障礙尚未顯現的“Braak 0期”，這里就已出現tau蛋白的選擇性沉積，其密度遠高于周邊腦區。更關鍵的是，丘腦前背核富含頭部方向細胞，這些細胞構成的神經網絡就像大腦自帶的“指南針”，與網格細胞、邊界細胞等協同作用，搭建起精準的空間認知地圖，是我們判斷方向、順利導航的核心。

研究團隊通過病毒介導的方式，在野生型和C1ql2-Cre小鼠的丘腦前背核中特異性表達人類突變tau蛋白，成功構建了模擬早期tau病理的動物模型。經過8至12周的觀察，小鼠丘腦前背核的胞體、樹突和軸突中均檢測到磷酸化和寡聚化形式的病理性tau蛋白，且這些異常蛋白可通過軸突投射至下游靶區，與人類早期tau病理的分布特征高度一致。值得注意的是，約90%的模型小鼠丘腦前背核細胞表達寡聚化tau蛋白，而對照組小鼠幾乎未檢測到相關蛋白表達。

圖 1：通過HD網絡中的病理性tau蛋白定義ADn-tau小鼠

在經典的Morris水迷宮實驗中，研究人員發現模型小鼠與對照組小鼠最終都能學會尋找隱藏平臺，說明其空間記憶本身并未受損。但在訓練第二天，模型小鼠出現了明顯的異常行為：游泳時循環打轉的次數顯著增加，轉彎角度更大，游泳路徑也更為曲折，這些特征正是空間定向障礙的典型表現。進一步的定向干擾測試顯示，即使經過訓練，模型小鼠在被旋轉干擾后，轉彎角度仍顯著大于對照組，證實其空間定向能力確實存在固有缺陷。

圖 2：ADn-tau小鼠在空間參考記憶任務中表現出定向障礙

通過電生理記錄技術，研究團隊進一步揭示了行為異常背后的細胞機制。他們發現，模型小鼠的丘腦前背核細胞定向性顯著降低，平均向量長度從對照組的0.66降至0.53，定向一致性也明顯下降，部分頭部方向細胞因功能受損被重新歸類為非頭部方向細胞。同時，剩余頭部方向細胞的爆發式放電模式也出現異常，爆發性放電占比降低，爆發間隔延長，爆發周期變長，而這種放電模式對維持精準的定向信號至關重要。

圖 3：ADn-tau小鼠的ADn細胞定向性降低

更關鍵的是，這些細胞功能的改變僅影響空間定向能力，并未損害小鼠的空間記憶、工作記憶及運動能力。研究團隊通過T迷宮、Y迷宮等多種測試證實，模型小鼠在學習記憶任務中的表現與對照組無顯著差異，這表明病理性tau蛋白對丘腦前背核的損傷具有高度特異性，主要靶向空間定向相關的神經環路。

圖 4：ADn-tau小鼠頭部方向細胞的爆發式放電改變

這項研究首次明確了病理性tau蛋白在丘腦前背核的早期聚集與空間定向障礙之間的因果關系，揭示了“病理性tau蛋白積累—丘腦前背核細胞定向性降低—頭部方向細胞放電模式異常—空間定向障礙”的完整神經機制。這一發現不僅為空間定向障礙作為癡呆早期生物標志物提供了堅實的科學依據，更將丘腦前背核的頭部方向細胞功能異常列為癡呆早期干預的關鍵靶點。

從臨床應用來看，空間定向能力檢測簡單、無創且成本低廉，未來有望開發成標準化的早期篩查工具，通過簡單的定向任務就能識別出高風險人群。而針對丘腦前背核tau病理的靶向干預，比如抑制tau蛋白磷酸化、清除寡聚化tau蛋白等策略，可能延緩甚至逆轉癡呆早期的空間定向障礙，為患者爭取寶貴的干預時間。對于普通大眾而言，關注家中長輩的空間定向能力變化，及時發現異常并就醫，或許能讓癡呆的防治關口大大前移，為更多家庭帶來希望。

參考文獻：

Jiang S, Hijazi S, Sárkány B, et al. Pathological tau alters head direction signaling and induces spatial disorientation. Cell Rep. Published online November 21, 2025. doi:10.1016/j.celrep.2025.116610

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

版權說明：梅斯醫學（MedSci）是國內領先的醫學科研與學術服務平臺，致力于醫療質量的改進，為臨床實踐提供智慧、精準的決策支持，讓醫生與患者受益。歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。