EHJ期刊2025年度盤點：血脂異常領域的TOP10研究

2026年1月14日，《European Heart Journal》期刊發(fā)表了2025年度盤點。其中一項盤點是針對血脂異常領域，對TOP10研究逐一進行了介紹，小咖對此進行了整理，一起來看下。

鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf1045/8424798

01

VESALIUS-CV研究

VESALIUS-CV研究提供了確鑿證據(jù)表明，對于既往無心肌梗死或卒中病史、但因存在動脈粥樣硬化或糖尿病導致風險升高的患者，PCSK9抗體依洛尤單抗可降低主要心血管事件（MACE）發(fā)生率[1]。

在這項國際雙盲安慰劑對照試驗中，12,257名接受優(yōu)化降脂治療后LDL-C≥90 mg/dL的受試者（中位年齡66歲；43%為女性）被隨機分配至依洛尤單抗組或安慰劑組，中位隨訪4.6年。三分之二的受試者存在明確的動脈粥樣硬化病變；58%患有糖尿病。基線LDL-C為122 mg/dL。

結果顯示：依洛尤單抗治療48周可使LDL-C降低55%。兩組的3P-MACE發(fā)生率分別為6.2% vs. 8.0%（HR 0.75；P＜0.001）；4P-MACE為13.4% vs. 16.2%（HR0.81；P＜0.001）。心肌梗死減少36%，血運重建減少21%，心血管死亡減少21%。各亞組獲益趨勢一致，安全性數(shù)據(jù)與安慰劑相當。

VESALIUS-CV研究拓展了強化降低LDL-C的證據(jù)基礎。這些數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的"一級預防"與"二級預防"的簡單二分法，強調(diào)了動脈粥樣硬化疾病的連續(xù)性。血管風險增加但無心肌梗死病史的患者從進一步降低LDL-C中的獲益與已確診患者相當甚至更大。VESALIUS-CV顯示的治療效應與膽固醇治療試驗協(xié)作組的預期相符，支持LDL-C的因果作用以及高危個體實現(xiàn)極低LDL-C水平的臨床價值。

02

Enlicitide藥物研究

Enlicitide是同類首創(chuàng)的口服PCSK9抑制劑，在采用指南指導的降脂治療但控制不佳的雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者中，該藥物顯示出顯著的LDL-C降低作用和良好的安全性[2]。

這項3期試驗中，303名參與者（平均年齡52歲；51%為女性）接受至少中等強度他汀治療（82%高強度；64%聯(lián)合依折麥布），按2:1隨機分配至Enlicitide組 (20 mg,每日一次) 或安慰劑組，治療52周。

受試者的基線平均LDL-C水平為119 mg/dL。在第24周時，Enlicitide使LDL-C降低了58%，而安慰劑組增加了3%，組間差異為-59%（P<0.001）。在第52周時，兩組的變化幅度為-55% vs. +9%，組間差異為-62%（P<0.001）。非HDL-C和載脂蛋白B分別降低了52%和48%，脂蛋白(a)降低了25%。藥物的療效和耐受性在一年內(nèi)持續(xù)保持，不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。

這些發(fā)現(xiàn)在規(guī)模更大的3期CORALreef Lipids研究中得到證實，該研究評估了Enlicitide在2912名確診或高危動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者中的療效和安全性，顯示LDL-C降低高達60%，且指南目標達標率高，盡管基線期已接受了他汀治療，仍有超過三分之二的受試者達到LDL-C<55mg/dL。作為一種口服給藥的PCSK9抑制劑，Enlicitide顯示出與注射給藥的單克隆抗體相當?shù)慕礚DL-C效果，目前還在等待結局試驗的結果，該藥物有望擴大治療選擇。

03

PCSK9清除機制研究

PCSK9在血漿中以游離形式以及與LDL結合的形式循環(huán)，但目前尚不清楚這兩種形式是否共享肝臟清除途徑。本研究旨在檢驗“硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）對這兩種形式的清除具有差異性調(diào)節(jié)作用”這一假說[3]。

研究的主要發(fā)現(xiàn)是，與游離的PCSK9相比，LDL結合型PCSK9的清除速度更慢；通過多配體聚糖-1（syndecan-1），經(jīng)由一種不依賴低密度脂蛋白受體（LDLR）、由肝臟HSPG介導的機制，對PCSK9的肝攝取起到了適度的促進作用。

這些數(shù)據(jù)揭示了一條與脂質(zhì)代謝及PCSK9抑制劑藥效學相關的次要清除途徑。通過明確HSPG依賴性機制對游離型與LDL結合型PCSK9的不同處理方式，該研究為理解PCSK9的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供了機制性見解。

此類替代途徑可能會影響靶向PCSK9的單克隆抗體或小干擾RNA（siRNA）療法的藥代動力學及反彈動力學。肝臟HSPG表達水平存在差異（無論是因為遺傳、藥物干預還是疾病相關因素，例如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及纖維化），可能影響藥物的半衰期及LDL-C的應答。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了肝臟細胞外基質(zhì)可能是PCSK9分布的一個潛在但此前被低估的決定因素，甚至可能影響PCSK9靶向藥物在特定代謝狀況下的療效，但其在人體內(nèi)的生理相關性仍有待確證。

04

CTX310首次人體試驗

一項首次在人體進行的1期劑量遞增試驗評估了藥物CTX310。CTX310是一種針對失活肝臟ANGPTL3基因的CRISPR-Cas9 mRNA/脂質(zhì)納米顆粒（LNP）治療藥物。15名接受了最大耐受治療后血脂仍控制不佳的血脂異常成年患者，接受了一次靜脈注射給藥（劑量范圍：0.1–0.8 mg/kg）。主要研究終點為安全性以及劑量限制性毒性；循環(huán)ANGPTL3蛋白水平作為藥效學指標[4]。

結果顯示，未發(fā)生劑量限制性毒性。三名受試者出現(xiàn)了輸液相關反應，均為輕度至中度。共報告了兩起嚴重不良事件：一例腰椎間盤突出，一例在最低劑量給藥后179天發(fā)生猝死，經(jīng)評估，這兩起事件均被認為與試驗藥物無關。

ANGPTL3蛋白水平的降低呈現(xiàn)劑量依賴性：0.1–0.3 mg/kg劑量組效果最小；≥0.6 mg/kg劑量組，60天內(nèi)ANGPTL3水平持續(xù)降低≥70%，該結果與持久的基因編輯效應一致。

該研究提供了概念驗證：在人體內(nèi)，對肝臟脂質(zhì)調(diào)節(jié)基因進行體內(nèi)CRISPR基因編輯，可安全地產(chǎn)生生物學療效，LDL-C和血漿甘油三酯均降低了約50%，支持單次給藥療法用于血脂異常及預防ASCVD的應用前景。然而，受限于受試者隊列較小及隨訪時間有限，尚無法全面評估長期風險。此外，由于缺乏全面的脫靶效應分析，有必要進行更長期的監(jiān)測以及嚴格的基因組安全性評估。

05

CARDIA隊列研究

LDL-C相關風險是一個連續(xù)體，受LDL-C暴露水平及其持續(xù)時間的共同影響。為了確定載脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白顆粒（LDL-P）、富含甘油三酯的脂蛋白顆粒（TRL-P）在青年時期的累積暴露量與常年的年均暴露量和新發(fā)ASCVD的關聯(lián)，研究者開展了基于人群的縱向隊列研究——青年冠狀動脈風險發(fā)展（CARDIA）研究，納入年齡18-40歲的年輕成人[5]。

apoB、LDL-P和TRL-P的青年時期累積暴露量，定義為22年隨訪期內(nèi)的總暴露量。“常年暴露”水平則通過將上述累積暴露量除以22年計算得出，代表了年平均暴露水平。

在4366名CARDIA隊列參與者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累積暴露量每增加1個標準差（1 SD），40歲以后新發(fā)ASCVD的未經(jīng)調(diào)整風險比（HR）分別為1.53（95%CI 1.36–1.72]、1.54 (1.36–1.75) 和1.48 (1.30–1.68)。

研究發(fā)現(xiàn)，當18-40歲期間apoB的年均暴露量超過約75 mg/dL/年時，ASCVD的風險開始增加。apoB作為一個綜合指標，涵蓋了LDL-P和TRL-P的雙重影響。這些發(fā)現(xiàn)支持了以下觀點：青年期累積暴露于致動脈粥樣硬化性脂質(zhì)顆粒，會增加個體中晚年發(fā)生ASCVD的風險。

06

BROADWAY 研究

這項隨機化研究評估了Obicetrapib（一種選擇性膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑）在已接受最大耐受降脂治療的高危患者中的降脂療效。這項多國隨機安慰劑對照試驗納入2530名有雜合子型家族性高膽固醇血癥或確診ASCVD、且LDL-C或非HDL-C水平持續(xù)升高的患者，按2:1的比例分配至每日10 mg Obicetrapib組或安慰劑組，治療365天。

隊列參與者的平均年齡為65歲，34%為女性，基線LDL-C平均為98 mg/dL[6]。

在第84天，Obicetrapib實現(xiàn)LDL-C降低29.9%，安慰劑組增加了2.7%，組間差異為-32.6%（P<0.001）。HDL-C的組間差異為+136.3%，載脂蛋白B為-18.9%，脂蛋白(a)為-33.5%。包括血壓在內(nèi)的安全性結局在兩組間類似。

上述發(fā)現(xiàn)表明，Obicetrapib在已經(jīng)接受強化降脂治療的高危人群中能帶來額外的LDL-C顯著降低。

07

他汀類藥物與妊娠期致畸風險研究

育齡女性中使用他汀類藥物的情況在增加，這凸顯了調(diào)查其潛在致畸風險的必要性。這項挪威全國性隊列研究關聯(lián)了處方、出生和健康登記數(shù)據(jù)（2005–18年），以探討妊娠早期暴露于他汀或其他調(diào)脂藥物與先天性畸形的關聯(lián)，并更新了2022年的一項Meta分析[7]。

在803,830例妊娠中，1255例為停藥者，283例為暴露者，其余為非暴露組。混合效應logistic模型調(diào)整了母親年齡、產(chǎn)次、吸煙狀況、葉酸使用、合并癥和合并用藥等因素。非暴露組的畸形率為4.3%，停藥組為5.9%，暴露組為6.7%。任一畸形的調(diào)整后OR值，暴露組 vs. 非暴露組為1.30（95%CI 0.81–2.09），暴露組 vs. 停藥組為1.01(0.59–1.72)。嚴重畸形的調(diào)整后OR分別為1.15和1.08，置信區(qū)間較寬。輕微畸形顯示出相似的無關聯(lián)模式。未發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥物暴露與心臟畸形之間存在關聯(lián)。

更新后的Meta分析同樣顯示，嚴重畸形或心臟畸形的風險沒有增加。這些發(fā)現(xiàn)有助于讓早孕期意外使用他汀的女性安心，即目前的證據(jù)并未表明存在重大致畸風險。然而，在妊娠期主動開始他汀類藥物治療仍然是沒有理由的。對于具有極高ASCVD風險或純合子型家族性高膽固醇血癥的女性，可能在專家監(jiān)督下根據(jù)個體情況考慮繼續(xù)用藥。雖然該研究的暴露人數(shù)少限制了其檢測罕見效應，但這項研究大大加強了證據(jù)基礎，并可能促使重新考慮當前的禁忌癥。

08

Olezarsen治療嚴重高甘油三酯血癥

嚴重高甘油三酯血癥會增加急性胰腺炎風險。載脂蛋白C-III（ApoC-III）是甘油三酯代謝的關鍵調(diào)節(jié)因子，抑制其可降低甘油三酯水平和胰腺炎風險。Olezarsen是一種靶向APOC3 mRNA的GalNAc偶聯(lián)反義寡核苷酸（ASO）。

CORE–TIMI 72a和72b的3期試驗將1061名嚴重高甘油三酯血癥成人隨機分配至每月一次Olezarsen 50 mg、80 mg或安慰劑組，治療12個月[8]。在第6個月時，72a試驗中安慰劑校正的甘油三酯變化分別為-62.9%和-72.2%，72b試驗中為-49.2%和-54.5%（所有P值＜0.001），并在12個月時效果持續(xù)。

80 mg劑量使ApoC-III下降>80%，殘余膽固醇降低50%–60%，非HDL-C水平降低30%–40%。急性胰腺炎事件不到安慰劑組的三分之一，但數(shù)量都很少。這些發(fā)現(xiàn)證實了ApoC-III在富含甘油三酯脂蛋白代謝中的核心作用，并表明Olezarsen作為降低甘油三酯、殘余膽固醇和潛在動脈粥樣硬化負擔的有效策略。局限性包括12個月隨訪較短、人群多樣性有限，需要長期的肝臟和免疫安全性數(shù)據(jù)。

09

脂蛋白(a)與ASCVD復發(fā)風險的關聯(lián)

為了評估脂蛋白(a)是否會增加ASCVD復發(fā)風險，以及降LDL-C治療是否能減輕這種關聯(lián)，研究者從美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中調(diào)查了273,770名確診ASCVD且脂蛋白(a)以nmol/L為單位測量的患者[9]。

中位隨訪5.4年，41,687人（15%）經(jīng)歷了ASCVD復發(fā)。脂蛋白(a)水平高與ASCVD復發(fā)風險增加相關。與脂蛋白(a)<15 nmol/L的個體相比，脂蛋白(a)為15–79、80–179、180–299和≥300 nmol/L的個體，ASCVD復發(fā)的調(diào)整后HR分別為1.04、1.15、1.29和1.45。

研究還根據(jù)使用高強度、低/中強度以及未使用降LDL-C療法進行了亞組分析。使用高強度降LDL-C療法的患者，ASCVD復發(fā)事件更少，表明高強度降LDL-C療法（尤其是在使用PCSK9抑制劑的患者中）可能減輕脂蛋白(a)≥180nmol/L的有害影響。

10

脂蛋白(a)升高者一級親屬的

心血管風險

為了評估脂蛋白(a)水平升高（≥第80百分位）個體的一級親屬心血管疾病風險是否增加，該研究在瑞典STRIREG隊列中確定了41,304名進行過常規(guī)血漿脂蛋白(a)測量的個體，以及61,715名未測量過脂蛋白(a)的一級親屬[10]。研究探索了脂蛋白(a)分層與主要不良心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和冠狀動脈血運重建）之間的關聯(lián)。

一級親屬的MACE累積發(fā)病率隨著個體脂蛋白(a)水平分層的升高而增加（P＜0.001）。與最低脂蛋白(a)分層的一級親屬相比，隨著脂蛋白(a)分層的升高，其一級親屬MACE的HR也更高。脂蛋白(a)水平高個體的一級親屬具有更高的MACE發(fā)生率，這表明級聯(lián)篩查可能有助于識別風險升高者的一級親屬。

參考文獻

1.N Engl J Med. 2026;394:117-27.

2.JAMA. 2026;335:129-39.

3.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45:1565–73.

4.N Engl J Med. 2025;393:2119–30.

5.Eur Heart J. 2025;46:4302–12.

6.N Engl J Med. 2025;393:51–61.

7.Eur Heart J. 2025 Aug 21:ehaf592.

8.N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512761.

9.Eur Heart J. 2025;46:4762–75.

10.Eur Heart J. 2025 Aug 31:ehaf677.

本文整理自：Eur Heart J. 2026 Jan 14:ehaf1045.