JAMA子刊：脂蛋白(a)水平和長期心血管風險的關聯(lián)

2026年1月7日，《JAMA Cardiology》發(fā)表了一篇研究，使用“女性健康研究”中近三萬名健康女性參與者數(shù)據(jù)，探討了脂蛋白(a)與長期心血管疾病風險的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)：極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來心血管疾病風險增加相關，或許可以考慮在普通人群中進行脂蛋白(a)水平篩查。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2843429

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研究背景

血漿脂蛋白(a)升高是心血管疾病的一個風險因素，包括動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、主動脈瓣狹窄、心血管死亡等。

然而，生活方式干預和藥物治療對脂蛋白(a)水平的作用有限，而且尚無證據(jù)表明單純降低脂蛋白(a)水平能夠減少心血管疾病的風險，因此，對于是否應在無心血管疾病的個體中進行脂蛋白(a)篩查，目前的指南并沒有給出一致的推薦。

近期研究表明，隨著基線高敏C反應蛋白和低密度脂蛋白膽固醇水平的五分位數(shù)增加，30年心血管風險逐漸上升；與此形成對比的是，在健康女性中，只有最高五分位數(shù)的脂蛋白(a)水平能夠預測30年心血管風險。脂蛋白(a)的風險評估可能主要由那些水平極高的人群驅動。

本研究是一項后續(xù)研究，以進一步探討脂蛋白(a)作為長期心血管風險預測因子的臨床價值，本研究同樣使用“女性健康研究（Women’s Health Study）”的數(shù)據(jù)，分析不同的基線脂蛋白(a)水平與心血管疾病風險的關聯(lián)。

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研究方法

研究假設：高水平的脂蛋白(a)對于長期心血管風險有強預測能力，而輕度至中度升高的脂蛋白(a)不會帶來額外風險。

研究使用“女性健康研究”27,748名健康女性的長期隨訪數(shù)據(jù)，評估了在基線脂蛋白(a)水平的不同樣條模型、臨床閾值和百分位數(shù)下，主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的發(fā)生風險。研究還分析了同一隊列中具有歐洲血統(tǒng)的女性亞組中，探索了可預測脂蛋白(a)水平的LPA rs3798220單核苷酸變異基因型與10年心血管風險的關聯(lián)。

研究人群

“女性健康研究”是一項持續(xù)進行的隊列研究，于1992-1995年間招募健康女性，自1993年開展前瞻性隨訪。該研究最初設計為一項隨機臨床試驗，旨在探討阿司匹林和維生素E對45歲及以上健康女性的心血管疾病預防作用，試驗結束于2004年，對參與者的隨訪持續(xù)至2023年1月，最長隨訪時間達30年。

基線時，問卷調查參與者生活方式和人口學疾病風險因素信息，采集血液樣本用于生化分析和DNA提取。種族信息通過基線問卷自報，并經(jīng)過全基因組遺傳數(shù)據(jù)驗證。本研究僅將經(jīng)遺傳學驗證為歐洲血統(tǒng)的女性納入rs3798220相關分析。

脂蛋白(a)

為評估脂蛋白(a)水平從中度到極度升高的個體之間的風險差異，研究使用兩種方法將參與者進行分組。

根據(jù)脂蛋白(a)臨床閾值分為六組：<10 mg/dL、10-<30 mg/dL、30-<60 mg/dL、60-<90 mg/dL、90-<120 mg/dL、≥120 mg/dL。

根據(jù)脂蛋白(a)百分位數(shù)分為六組：≤50th（<11 mg/dL）、51st-75th（11-<33 mg/dL）、75th-90th（33-<66 mg/dL）、91st-95th（66-<83 mg/dL）、96th-99th（83-<131 mg/dL）、>99th（≥131 mg/dL）。

結局指標

主要結局是首次發(fā)生主要心血管事件，包括新發(fā)心梗、冠狀動脈血運重建、新發(fā)缺血性卒中以及心血管死亡。

次要結局包括冠心病（包括致死性和非致死性心梗以及冠狀動脈血運重建）、致死性和非致死性缺血性卒中，心血管死亡。

統(tǒng)計學分析方法

首先，為了準確評估連續(xù)性建模的脂蛋白(a)與心血管疾病風險之間的關聯(lián)，研究基于基線期脂蛋白(a)水平，構建了主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡風險比（HR）的限制性立方樣條曲線和懲罰樣條平滑曲線。

這些曲線來自于多因素調整的Cox比例風險回歸模型，調整因素包括：年齡、血壓、吸煙、飲酒、糖尿病史、激素治療史、基線低密度脂蛋白膽固醇及高敏C反應蛋白水平。所有分析均進一步調整了原始試驗中的隨機分組。

其次，研究構建了經(jīng)年齡調整的累積發(fā)病率曲線，計算了在不同脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數(shù)組別中，經(jīng)年齡及多因素調整的結局事件風險。

研究還使用了美國心臟協(xié)會（AHA）的“預測心血管疾病事件風險（PREVENT）”方程，在添加或不添加基線脂蛋白(a)水平的情況下，計算研究隊列中總心血管疾病（CVD：冠心病、卒中及心力衰竭）和ASCVD（冠心病與卒中）30年風險的C指數(shù)。

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研究結果

研究共納入27,748名具有基線脂蛋白(a)信息的女性及23,179名擁有rs3798220基因型信息的歐洲裔女性。中位隨訪27.8年期間，分別發(fā)生了3,707例和3,165例主要心血管事件。

主要結局：主要心血管事件

臨床閾值分組：與脂蛋白(a)水平較低者相比，脂蛋白(a)水平≥30 mg/dL的個體，30年主要心血管事件累積發(fā)病率更高。從30-<60 mg/dL組開始，到≥120 mg/dL組，累積發(fā)病率呈現(xiàn)階梯式上升（趨勢檢驗：P<0.001）。

百分位數(shù)分組：從高于75th（≥33 mg/dL）到高于99th（≥131 mg/dL），主要心血管事件累積風險呈現(xiàn)類似的增加（趨勢檢驗：P<0.001）。

圖.累積發(fā)病率。A，主要心血管事件；B，冠心病；C，缺血性卒中；D，心血管死亡

多因素調整后，與脂蛋白(a)水平<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的主要心血管事件HR為1.54（95%CI 1.24-1.92）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的主要心血管事件HR為1.74（95%CI 1.35-2.25）。

圖.不同結局的HR。A，經(jīng)年齡調整；B，多因素調整

次要結局：冠心病、缺血性卒中、心血管死亡

冠心病累積發(fā)病率隨脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數(shù)升高而呈階梯式增加，分別從>30 mg/dL或>75th（≥33 mg/dL）開始。多因素調整后，與<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的冠心病HR為1.80（95%CI 1.36-2.37）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的HR為2.06（95%CI 1.49-2.84）。

缺血性卒中和心血管死亡累積發(fā)生率在脂蛋白(a)≥120 mg/dL和>99th（≥131 mg/dL）時更高：多因素調整后，缺血性卒中HR為1.41（95%CI 0.93-2.15）和1.85（95%CI 1.17-2.93），心血管死亡HR為1.63（95%CI 1.16-2.28）和1.86（95%CI 1.26-2.75）。

rs3798220基因型與心血管風險

在23,179名參與者中，包括22,349位主要等位基因純合子參與者，817位次要等位基因雜合子（脂蛋白[a]升高）參與者，兩組的中位基線脂蛋白(a)水平分別為10 mg/dL和82 mg/dL。與純合子組相比，雜合子組30年主要心血管事件風險更高，年齡調整HR為1.27（95%CI 1.07-1.51）。

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本研究納入“女性健康研究”的27,748名健康女性，進行了長達30年的前瞻性隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線脂蛋白(a)水平升高與主要心血管事件長期風險增加相關。當脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或高于75th時，風險才顯著增加，處于最高百分位數(shù)（>99th）的女性未來患心血管疾病的風險比低水平者（≤50th）高約74%。

基線脂蛋白(a)水平與冠心病風險的關聯(lián)呈現(xiàn)相似模式，但與缺血性卒中及心血管死亡風險的相關性整體較弱，僅脂蛋白(a) 極高水平的女性心血管死亡風險有所增加。

研究結果與既往研究一致，或可為脂蛋白(a)水平升高相關的30年心血管風險提供證據(jù)。

本研究年齡調整心血管結局HR始終高于多因素調整估計值，表明脂蛋白(a)升高的女性心血管風險，部分可由混雜因素解釋。

研究優(yōu)勢

• 樣本量大。

• 血漿脂蛋白(a)水平均在基線時一次性檢測完成，且采用的檢測方法對載脂蛋白(a)亞型不敏感。

• 由于血漿脂蛋白(a)水平主要由遺傳決定且長期保持穩(wěn)定，基線測量結果可作為未來脂蛋白(a)水平的可靠指標。

研究局限性

• 脂蛋白(a)臨床閾值及百分位數(shù)分組與主要心血管事件風險的關聯(lián)可能存在違反比例風險假設的情況。

• 研究結果可能受到絕經(jīng)期脂蛋白(a)水平變化的影響。

• 脂蛋白(a)測量值未提供摩爾濃度單位。

• 研究結果可能不適用于非歐洲血統(tǒng)人群，結論需在男性中進行驗證。

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研究結論

在長達30年的隨訪中，極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來心血管疾病風險增加相關。或許可以考慮在普通人群中進行脂蛋白(a)水平篩查。

參考文獻：JAMA Cardiol. 2026 Jan 7:e255043. doi: 10.1001/jamacardio.2025.5043.