《細(xì)胞》：破解大腦“清道夫”密碼，溶酶體蛋白圖譜揭示神經(jīng)疾病新線索

在大腦中，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞每天都要處理大量“垃圾”，這些廢棄或受損的分子如果不能被及時清除，就會干擾細(xì)胞功能、引發(fā)疾病。承擔(dān)這一清道夫角色的，是被稱為溶酶體的細(xì)胞器。溶酶體功能受損與阿爾茨海默病、帕金森病等多種神經(jīng)退行性疾病以及溶酶體貯積癥密切相關(guān)。然而，長期懸而未決的問題是：在不同類型的腦細(xì)胞中，溶酶體究竟由哪些蛋白組成，這些蛋白各自的功能是什么，又是在哪些細(xì)胞中率先出現(xiàn)異常？

近日，斯坦福大學(xué)Monther Abu-Remaileh教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（

Cell

這項(xiàng)工作建立在團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)的一系列技術(shù)之上。2017年，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種名為LysoIP的方法，它通過給溶酶體打上特異性標(biāo)簽，將其從復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中分離出來，并保留其內(nèi)部成分。隨后，他們又在小鼠體內(nèi)拓展這一技術(shù)，在溶酶體中實(shí)現(xiàn)了標(biāo)簽的自動表達(dá)。這項(xiàng)LysoTag技術(shù)的成功應(yīng)用，曾幫助研究人員闡明溶酶體蛋白CLN3在脂質(zhì)降解中的作用，并解釋其缺失如何導(dǎo)致貝敦氏病（一種溶酶體貯積癥）。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出，如果能夠比較不同腦細(xì)胞中溶酶體的成分差異，或許能更好地理解不同神經(jīng)疾病的細(xì)胞起源。

在最新研究中，研究人員將LysoTag技術(shù)與細(xì)胞類型特異性的靶向策略相結(jié)合，分別從上述的4類腦細(xì)胞中提取溶酶體蛋白，并開發(fā)分析方法，評估哪些蛋白真正富集于溶酶體。最終，他們構(gòu)建了一份包含790種溶酶體相關(guān)蛋白的圖譜，并標(biāo)注了這些蛋白在不同腦細(xì)胞類型中的分布特征。結(jié)果顯示，溶酶體并非在所有腦細(xì)胞中都千篇一律，其蛋白組成具有明顯的細(xì)胞類型差異。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

借助這張圖譜，研究人員進(jìn)一步探索了溶酶體蛋白與神經(jīng)疾病之間的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，有67種溶酶體相關(guān)蛋白對應(yīng)的基因已被報道與阿爾茨海默病相關(guān)癡呆、帕金森病或溶酶體貯積癥有關(guān)。其中，一些蛋白在特定細(xì)胞類型中更為富集。例如，與額顳葉癡呆相關(guān)的蛋白GRN在小膠質(zhì)細(xì)胞中豐度更高，而小膠質(zhì)細(xì)胞已被認(rèn)為與神經(jīng)退行性過程密切相關(guān)。這類信息為研究溶酶體功能異常如何在不同細(xì)胞中推動疾病進(jìn)程提供了新的切入點(diǎn)。

圖譜還幫助研究人員發(fā)現(xiàn)了此前從未認(rèn)識到的聯(lián)系。SLC45A1是一種已知參與糖類跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白，其突變會導(dǎo)致伴隨神經(jīng)精神癥狀的智力障礙，但過去并未被認(rèn)為與溶酶體有關(guān)。通過分析溶酶體蛋白圖譜，研究人員注意到SLC45A1與溶酶體高度相關(guān)。在培養(yǎng)細(xì)胞中的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，SLC45A1缺失會破壞溶酶體的降解能力，使細(xì)胞更難清除內(nèi)部廢物。這一結(jié)果表明，SLC45A1相關(guān)疾病可被視為一種溶酶體功能障礙相關(guān)的疾病類型。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)只是圖譜價值的一個起點(diǎn)。隨著更多研究者通過公開的數(shù)據(jù)平臺使用這份溶酶體蛋白圖譜，未來有望系統(tǒng)梳理更多溶酶體蛋白的功能，并明確它們在不同腦細(xì)胞中的作用方式。這樣的基礎(chǔ)認(rèn)知，將有助于更精確地理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生機(jī)制，并為后續(xù)探索干預(yù)溶酶體功能異常的治療策略提供方向。

參考資料：

[1] Ali Ghoochani et al., Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.012

[2] A new atlas could help guide researchers studying neurological disease. Retrieved on Jan. 27th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114096

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