腦機啟偵丨預測阿爾茨海默病認知衰退的新型生物標志物

研究亮點

動態演變規律：AD病程中，睡眠節律耦合遵循MCI階段耦合事件頻率及功率下降，AD階段耦合相位錯位的特異性惡化軌跡。

解剖學特異性：海馬體與前額葉萎縮分別特異性地關聯SO-theta爆發耦合功率與SO-spindle耦合相位錯位。

預測價值：基線SO-theta爆發耦合功率及SO-spindle耦合相位可獨立預測患者兩年后的認知衰退速度及MCI向癡呆轉化風險。

多模態融合：融合睡眠EEG構建的三模態模型（CSF + MRI + EEG）能夠顯著提升AD疾病進展預測精度（AUC = 0.90）。

研究問題

睡眠不僅是休息，更是記憶鞏固的關鍵窗口。在非快速眼動（NREM）睡眠期間，大腦通過三種核心腦電節律的精確耦合來促進記憶形成：源自大腦皮層的慢波振蕩（SO, <1.25 Hz）、源自海馬體的theta爆發（theta burst, 4–8 Hz）以及源自丘腦-皮層回路的紡錘波（spindle, 12–16 Hz）。這種跨腦區的節律協同被認為是“海馬-皮層通訊”的神經生理基礎，其核心作用是驅動記憶痕跡通過海馬-皮層網絡，完成從海馬體（暫存）向大腦皮層（固化）的轉移。

然而，在阿爾茨海默病（AD）中，這種精密的神經生理機制可能存在嚴重損傷。臨床上，AD患者常表現為顯著的睡眠障礙；病理上，其大腦正經歷著淀粉樣蛋白/Tau蛋白的異常沉積以及特定記憶腦區（如海馬體）的結構萎縮。盡管既往研究雖已捕捉到宏觀的睡眠異常，但目前尚不清楚AD的這些精細睡眠節律耦合是如何隨著病理進程（從MCI到AD）發生動態演變的；也未能厘清這種電生理層面的耦合損傷與AD特異性的蛋白病理負荷及腦結構改變之間是否存在確切的解剖學與病理學映射關系。

綜上，該研究通過整合基線的睡眠腦電（EEG）、腦脊液生物標志物（CSF）及磁共振成像（MRI）數據，并結合縱向追蹤的認知評估數據，試圖驗證：NREM睡眠期間的神經振蕩耦合是否呈現出隨認知階段惡化的特異性演變模式，以及證實這些微觀層面的節律耦合破壞能否作為獨立且增效的預測因子，預警患者在兩年隨訪期內的認知衰退軌跡？

研究方法

研究設計與對象

?研究類型：縱向隊列設計

?被試群體：共納入93名參與者，分為三組。

■ 認知正常組（CN, n = 22）

■ 輕度認知障礙組（MCI, n = 38）

■ AD組（AD, n = 33）

?數據采集及關注特征：

■睡眠EEG：整夜多導睡眠圖（PSG），重點截取NREM睡眠期數據。

◆ 耦合事件：指基于SO波谷時間窗鎖定的theta爆發或spindle。

● SO-theta爆發耦合事件：theta爆發出現在SO波谷前后的-0.5 ~ +0.2秒內；

● SO-spindle耦合事件：spindle出現在SO波谷后的+0.3 ~ +1.3秒內；

◆ 耦合頻率：SO-theta爆發耦合事件或SO-spindle耦合事件的發生密度（次/分鐘）。

◆ 未耦合事件頻率：指達到SO時間窗鎖定的獨立SO、theta爆發及spindle的發生密度。

◆ 耦合功率：指耦合事件發生時的theta爆發或spindle的歸一化能量。

◆ 耦合相位：theta爆發和spindle峰值鎖定在SO上的首選相位角度，以及相位錯位程度。

■神經影像：高分辨率結構磁共振（3.0T MRI）。

◆ 基于體素形態學分析（VBM）計算海馬體與內側前額葉皮層（mPFC）灰質體積（GMV）。

■生物標志物：腰椎穿刺采集CSF。

◆ AD病理指標：CSF中的Aβ42/Aβ40比值（反映淀粉樣蛋白沉積）、p-tau181（磷酸化Tau蛋白）及t-tau（總Tau蛋白）水平。

■認知評估：采集基線及兩年隨訪的成套神經心理學測試。

◆ 整體認知功能：臨床癡呆評定量表（CDR-SB）的縱向變化率。

◆ 特定領域功能：CDR-記憶子項評分（CDR-Memory）。

?分析技術：

■ 采用希爾伯特變換提取相位信息，計算耦合頻率、耦合功率及耦合相位。

■ 利用典型相關分析（CCA）和機器學習模型評估預測能力。

主要結果

1. 睡眠特征變化

未耦合睡眠節律：

SO、theta爆發及spindle未耦合事件頻率在CN、MCI、AD組三組間均無顯著差異（p > 0.05）。

睡眠節律耦合頻率：

AD組和MCI組在SO-theta爆發耦合頻率、SO-spindle耦合頻率上均顯著低于CN組（均p < 0.05）；而AD組及MCI組的SO-theta爆發耦合、SO-spindle耦合頻率均無顯著差異（均p > 0.05）。

睡眠節律耦合功率：

MCI組的SO-theta爆發耦合功率、SO-spindle耦合功率均顯著低于CN組（均p < 0.05）；AD組的SO-theta爆發耦合功率顯著低于MCI組及CN組（MCI: p < 0.05, CN: p < 0.0001）；AD組的SO-spindle耦合功率顯著低于CN組（p < 0.01），但與MCI組間無顯著差異。

睡眠節律耦合相位：

相比較MCI組及CN組，AD組的SO-theta爆發耦合相位、SO-spindle耦合相位均存在顯著的相位錯位（均p < 0.05），而MCI組與CN組在耦合相位上無顯著差異。

圖1 NREM睡眠期耦合睡眠節律的組間差異圖

圖a為theta爆發、spindle事件分別與SO耦合的概念圖；圖b-c為三組間SO-theta爆發耦合、SO-spindle耦合的平均時頻圖；圖d為三組間SO-theta爆發耦合、SO-spindle耦合的頻率差異；圖e為三組間SO-theta爆發耦合、SO-spindle耦合功率的差異。圖f-g為三組在theta爆發及spindle功率峰值處的SO相位極坐標直方圖。圖h-i為三組按SO分段的theta爆發、spindle功率分布直方圖。

2. 睡眠節律耦合與AD核心病理特征的關聯

CSF生物標志物映射：

病理負荷關聯：SO-theta爆發耦合頻率與AD病理改變為顯著負相關，包括CSF Aβ42（p < 0.05）、p-tau181（p < 0.05）及t-tau（p < 0.01）。

相位與強度：SO-theta爆發耦合功率降低及其相位錯位程度的加重，均與CSF Aβ42水平的下降呈顯著正相關（均p < 0.05）。

高低負荷差異：根據AD病理負荷（t-tau/Aβ42比值）分組，高病理負荷組表現出顯著降低的SO-theta爆發及SO-spindle耦合頻率及獨特的相位分布模式（p < 0.05）。

MRI解剖學對應：

海馬體：海馬體灰質體積與SO-theta爆發耦合功率成顯著正相關（p < 0.05）。

mPFC：mPFC灰質體積與SO-spindle耦合相位成顯著正相關（p < 0.05），即前額葉萎縮對應相位發生顯著錯位。

陰性對照：丘腦或其他對照腦區（如楔前葉）的體積變化與上述睡眠耦合特征無顯著關聯，驗證了“海馬-皮層通訊”機制在NREM睡眠中的核心地位。

3. 縱向認知衰退的預測與增效價值

認知衰退預測

在調整了年齡、性別、受教育程度及APOE ε4攜帶狀態后：

線性回歸分析：基線SO-theta爆發耦合功率與兩年隨訪期內CDR-SB評分變化值、CDR記憶子項評分變化值均呈顯著負相關（均p < 0.05）。同樣，SO-Spindle耦合相位錯位也與CDR-SB評分增加、及CDR記憶子項評分下降呈顯著相關（均p < 0.05）。

Logistic回歸分析：SO-theta爆發耦合功率與CDR全局評分惡化的發生風險顯著負相關（OR = 0.16, p < 0.05），且在MCI亞組中顯著關聯于向AD癡呆的臨床轉化（OR = 0.13, p < 0.05）。此外，SO-spindle耦合相位錯位也顯示出與CDR全局評分惡化風險的顯著關聯（OR = 0.15, p < 0.05）。

多模態融合的增效價值：

僅利用單一模態指標預測認知衰退時AUC較低（睡眠EEG耦合指標: AUC = 0.74; CSF指標: AUC = 0.75）；傳統的雙模態（CSF + MRI）模型預測認知衰退時，AUC為0.84；聯合睡眠EEG的三模態（CSF + MRI + EEG）模型將預測認知衰退的AUC提升為0.90。

圖3 耦合睡眠節律對AD疾病進展的認知衰退預后價值

圖a為三組人群在兩年隨訪期內各項認知功能評分（CDR-SB、CDR全局評分及各子項評分）的縱向變化軌跡（顯示為中位數及四分位距）；圖b-c為線性回歸森林圖，展示了基線耦合睡眠節律與CDR-SB評分及CDR-記憶評分變化之間的關聯（左側彩色方塊代表睡眠指標；水平橫線代表95%置信區間，實星點代表回歸系數，實星點在左側為負相關，右側為正相關；垂直實線代表無關聯）；圖e為Logistic回歸森林圖，展示了基線耦合睡眠節律與CDR-總體評分變化之間的關聯（垂直實線（OR = 1）代表風險無變化；實星點在左側代表該因素為保護因素，在右側代表危險因素）；圖e為多模態預測模型的ROC曲線，比較了各模態組合預測CDR-全局評分惡化的準確性。

結論與啟示

該研究基于多模態縱向融合設計，首次系統地揭示了SO-theta爆發耦合功率降低與SO-spindle耦合相位錯位是預測個體兩年后認知衰退速度及MCI向癡呆轉化風險的核心因子。在機制層面，研究發現海馬體與內側前額葉的萎縮分別特異性地對應于theta爆發耦合受損與紡錘波相位錯位。這一發現為“海馬-皮層通訊”機制在AD病程中呈現的特異性退行性演變規律——MCI階段耦合事件頻率及功率下降，AD階段耦合相位錯位——提供了明確的神經解剖學解釋。

此外，該研究證實了將低成本、無創的睡眠EEG整合進多模態診斷模型的顯著增效價值（預測AUC提升至0.90）。這不僅確立了NREM期睡眠節律耦合指標在AD早期檢測、鑒別診斷及干預療效監測中的臨床效用，更為未來采用神經調控干預（如功能性電刺激）來恢復振蕩耦合，從而減輕或延緩認知衰退提供了潛在的治療靶點。

來源 | 神蹤科技

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