「腸道微生物」可以增強(qiáng)HIV患者的「免疫力」？

一項(xiàng)關(guān)于致命病毒的研究，其背景環(huán)境幾乎不可能更加戲劇化了。研究的第一作者之一被迫逃離戰(zhàn)火紛飛的祖國(guó)；2000多公里外，團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人的實(shí)驗(yàn)室被彈道導(dǎo)彈摧毀。盡管遭遇這些挫折，經(jīng)過(guò)近十年在埃塞俄比亞和以色列的工作，研究團(tuán)隊(duì)終于將成果發(fā)表。

他們的研究發(fā)表在《自然·微生物學(xué)》上，顯示腸道微生物有助于增強(qiáng)HIV感染者的免疫力——而且有一天，這些微生物可能被利用來(lái)保護(hù)這一人群免受免疫缺陷驅(qū)動(dòng)的感染。

該研究由埃蘭·埃利納夫教授領(lǐng)導(dǎo)，他在雷霍沃特魏茨曼科學(xué)研究所的實(shí)驗(yàn)室于2025年6月被伊朗導(dǎo)彈摧毀；另一位領(lǐng)導(dǎo)人是內(nèi)科科學(xué)家希拉·埃利納夫教授，她是傳染病專家、耶路撒冷哈達(dá)薩艾滋病中心主任。兩人不僅是科研合作伙伴，也是夫妻。

他們選擇在兩個(gè)地理和社會(huì)環(huán)境截然不同的地點(diǎn)開(kāi)展研究，因?yàn)槲⑸锝M——棲息在我們腸道中的龐大微生物群落——受到遺傳、生活方式、飲食和衛(wèi)生條件等因素的塑造。因此，如果在來(lái)自高度不同環(huán)境的人群微生物組中發(fā)現(xiàn)相同的生物學(xué)模式，它更可能反映基本的生物學(xué)原理，而非當(dāng)?shù)貤l件的偶然特性。

追蹤HIV感染過(guò)程中的微生物組

研究人員分析了約70名以色列HIV感染者和類似數(shù)量的埃塞俄比亞感染者糞便中的腸道微生物組組成，在病毒感染過(guò)程中從每位參與者處多次采集樣本。對(duì)于兩個(gè)國(guó)家，他們將參與者的微生物組與來(lái)自同一地理區(qū)域的未感染對(duì)照組進(jìn)行比較。所有HIV陽(yáng)性參與者都接受各自國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療，盡管埃塞俄比亞的藥物往往不如以色列的先進(jìn)。

除了分析微生物組外，科學(xué)家還測(cè)量了所有參與者體內(nèi)CD4 T細(xì)胞——一種核心免疫細(xì)胞——的水平。HIV逐漸破壞這些細(xì)胞，如果不治療，CD4計(jì)數(shù)最終會(huì)驟降，為與艾滋病相關(guān)的感染和其他疾病打開(kāi)大門。這種破壞很大程度上發(fā)生在腸道內(nèi)壁，那里棲息著大量免疫細(xì)胞。同一腸道內(nèi)壁也是HIV的主要藏身之處，使病毒能在腸道中潛伏和存活，即使抗病毒雞尾酒療法使其在血液中檢測(cè)不到。

HIV感染者的微生物組與未感染對(duì)照組不同。此外，科學(xué)家注意到腸道微生物的混合——以及微生物種群的功能方式——隨著感染進(jìn)展持續(xù)變化，且與病毒治療無(wú)關(guān)：數(shù)十種細(xì)菌菌株消失，而另一些則占據(jù)優(yōu)勢(shì)。隨著CD4水平下降和免疫缺陷加劇，這些變化變得更加明顯。其中一些微生物變化出現(xiàn)在埃塞俄比亞和以色列參與者中，表明存在普遍的生物學(xué)規(guī)律；另一些則獨(dú)特于一個(gè)國(guó)家，可能反映了當(dāng)?shù)仫嬍澈蜕罘绞綄?duì)腸道微生物的影響。

"我們相信病毒并非直接影響細(xì)菌，"埃蘭·埃利納夫說(shuō)。"相反，HIV影響免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)通常分泌天然抗生素分子，這些抗菌肽決定了哪些細(xì)菌能在腸道中繁衍。當(dāng)免疫系統(tǒng)受到病毒攻擊時(shí)，抗菌肽的組成發(fā)生變化，微生物組也隨之改變——一些微生物受到抑制，而另一些則蓬勃生長(zhǎng)。"

研究人員發(fā)現(xiàn)，CD4計(jì)數(shù)的下降與腸道微生物組的變化并行發(fā)生——換句話說(shuō)，HIV感染可能通過(guò)破壞免疫系統(tǒng)部分來(lái)影響微生物組。但他們隨后想知道反向是否也成立，即腸道微生物組是否影響感染進(jìn)程——或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，與感染相關(guān)的免疫機(jī)制。

"醫(yī)生們都知道，腸道是HIV的一種儲(chǔ)存庫(kù)，即使身體其他部位的免疫系統(tǒng)因抗病毒治療而恢復(fù)，其內(nèi)壁的T細(xì)胞仍然受損，"希拉·埃利納夫說(shuō)。"在這方面，研究微生物組在HIV感染期間對(duì)免疫的作用尤為重要。"

當(dāng)微生物組反擊時(shí)

為測(cè)試HIV相關(guān)微生物組對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，團(tuán)隊(duì)將來(lái)自HIV感染者和未感染志愿者的腸道微生物轉(zhuǎn)移到完全沒(méi)有微生物或因抗生素而微生物大幅減少的小鼠體內(nèi)。由于小鼠不易感染HIV，這些動(dòng)物的任何免疫變化必須來(lái)自微生物混合物，而非病毒直接造成。

結(jié)果起初讓研究人員困惑：來(lái)自HIV攜帶者的微生物組使小鼠腸道中的CD4 T細(xì)胞水平比接受未感染供體腸道微生物的小鼠更高。這種實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移使研究人員首次在人類研究中超越相關(guān)性，證明微生物組在塑造HIV感染期間免疫功能方面的因果作用。

這一驚人發(fā)現(xiàn)表明，在感染早期，微生物組通過(guò)增加腸道中 dwindling 的T細(xì)胞群，部分補(bǔ)償HIV造成的免疫損傷。然而，對(duì)于一些進(jìn)展到嚴(yán)重免疫缺陷和艾滋病的參與者，情況并非如此。他們的微生物組不再為免疫系統(tǒng)提供支持。接受這些艾滋病患者腸道細(xì)菌的小鼠CD4水平較低；微生物組的"援手"消失了。

最后，研究人員詢問(wèn)微生物組對(duì)CD4 T細(xì)胞的顯著增強(qiáng)是否能抵御威脅HIV相關(guān)免疫缺陷者的感染。在接受HIV感染者微生物組的小鼠中，腸道中較高的CD4水平確實(shí)轉(zhuǎn)化為對(duì)隱孢子蟲(chóng)（一種經(jīng)典艾滋病定義性疾病）的更好清除。定植艾滋病患者微生物的小鼠表現(xiàn)較差。這表明微生物組可以增強(qiáng)腸道免疫細(xì)胞，降低免疫系統(tǒng)減弱時(shí)腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)——但僅在HIV尚未進(jìn)展太遠(yuǎn)的情況下。

從這些發(fā)現(xiàn)得出的結(jié)論是雙重的。"就基礎(chǔ)科學(xué)而言，我們的研究為人類中微生物組和免疫系統(tǒng)相互因果影響提供了有力證據(jù)，"埃蘭·埃利納夫說(shuō)。"事實(shí)上，微生物組充當(dāng)一種免疫器官——它既塑造免疫，也對(duì)免疫做出反應(yīng)。"

在臨床意義方面，這些發(fā)現(xiàn)可能與HIV感染者相關(guān)，因?yàn)槲⑸锝M原則上可以通過(guò)飲食、精確配制的益生菌、微生物代謝物，甚至選擇性殺死某些細(xì)菌的噬菌體來(lái)修改。

"確定涉及的確切微生物和分子仍需大量工作，"希拉·埃利納夫說(shuō)。"但我們的研究表明，未來(lái)改變微生物組可能有助于支持免疫力——并降低HIV感染者危及生命的感染風(fēng)險(xiǎn)。這在先進(jìn)抗病毒療法仍遙不可及的地方，或免疫系統(tǒng)未通過(guò)抗病毒治療充分恢復(fù)的患者中，將尤為關(guān)鍵。"

Publication details：Nature Microbiology (2026). DOI: 10.1038/s41564-025-02253-8.