江蘇
雖然只是動物體內最小的細胞之一，但精子從誕生時就被委以重任——參與形成下一代。或許是由于這個任務十分艱難但極為重要，自然演化讓很多動物中的雄性在進入性成熟之后的很長時間，可以持續產生大量精子。
人類也是其中的一員。據悉，一位健康的男性在一生中可以產生數千億至數萬億個精子（而一個成年男性的體細胞總數大概在40萬億個左右）。這也讓他們在高齡時，仍有成為父親的可能。但是這對于他們的后代而言，可能并不是一件好事。
已有很多關于動物和人類的研究證實，由高齡父親精子孕育的后代，壽命會更短，且衰老的特征也會更明顯。2023年，一篇發表于
Maturitas的論文研究了清代高齡男性后代的壽命，發現在那個飲食匱乏和醫療落后的時期，男性的年齡超過35歲后，下一代的預期壽命或會縮短。
圖片來源：Unsplash
關于高齡父親會如何影響后代壽命和健康，德國神經退行性疾病中心的科學家在發表于
PNAS的論文中表示，在高齡小鼠父親的后代中，一個關鍵的營養信號感知通路——mTORC1信號通路會過度活躍。
它的活躍會讓細胞清理垃圾的能力降低，干細胞的功能會下降且會出現枯竭等。不過，一些研究還證實，采用雷帕霉素直接抑制這個通路，可以減緩小鼠的衰老進程。
去年10月，一項發表于《自然》（
Nature）的研究則顯示衰老會導致精子DNA中的有害突變增加。這項研究發現人類男性在30歲出頭時，每50個精子中大約有1個攜帶致病突變，而年齡一旦達到70歲，攜帶致病突變的精子數量會增加2.5倍
近年來，該領域的科學家開始愈發關注精子頭部的另一種核酸分子——RNA。近期，在一項發表于
The EMBO Journal雜志中，猶他大學的研究人員發現在男性精子中存在一個RNA“衰老時鐘”，可以判斷精子的衰老情況。
精子的RNA變化，真能導致衰老！
精子就像是一個傳遞父親遺傳信息的“精簡包裹”。這些信息集中于它們的頭部，但不僅是細胞核內的DNA，研究人員發現細胞核內部和周圍的RNA也會影響后代，具體是指小非編碼 RNA（sncRNA）。
部分小非編碼 RNA曾被發現可以保留父親經歷的一些環境線索，比如遭受的壓力、高脂高糖飲食，并通過精子傳遞給子代，影響它們的發育和健康等。去年5月，一篇由瑞典林雪平大學的科學家發表于《自然·通訊》的論文發現，男性精子中的兩種小非編碼RNA——miRNA和核糖體小RNA數量，分別與子代胚胎的質量呈正相關和負相關。
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相比之下，猶他大學的研究人員借助了他們開發的PANDORA-seq技術，探究了小鼠和人類精子的整個生命周期中的所有sncRNA種類。相比于已有的小RNA測序技術，PANDORA-seq可以檢測一些經過修飾后的tsRNA和rsRNA。
這兩種分子來自于我們十分熟悉的、參與蛋白質翻譯過程的tRNA（讀取密碼子和轉運氨基酸）和rRNA（構建核糖體），是它們酶切形成的小片段。另外，精子的“長途旅行”還有需要大量的線粒體為其供能，而線粒體作為一個單獨擁有DNA的細胞器，也會在精子內留下tsRNA和rsRNA。這些小片段中部分具有調控基因表達和翻譯的功能。
tsRNA前體經過酶切后產生的多種sncRNA 圖片來源于論文
The function of tRNA-derived small RNAs in cardiovascular diseases
為了分析小鼠精子的衰老過程，研究人員從小鼠的附睪尾部獲得了成熟精子，并進行了RNA測序。在實驗中，共有5個年齡組（10周、30周、50周、70周和90周齡）、每組4只共20只小鼠奉獻了自己的精子。
通過分析測序獲得的精子頭部的所有種類tsRNA和rsRNA后，他們發現在50周（類似人類的40～50歲的男性）至70周齡（類似人類的55～65歲）小鼠之間存在一個明顯的“衰老斷崖”過程，可以將10-50周齡和70-90周齡的小鼠精子明顯區分開。
從圖片下方的4個坐標圖中，我們可以明顯看出，猶他大學的科學家采用PANDORA-seq技術測的、小鼠精子前3個年齡組和后兩個年齡組中的兩種sncRNA可以明顯分開，不會聚集在一起。這顯示它們的數量和種類存在較大差異。圖片來源于論文
其中變化最明顯的是rsRNA，它的數量也最多（占比超過了70%）。研究發現，相比于更年幼的小鼠，年長小鼠中較長的rsRNA的相對豐度會增加，而較短rsRNA的豐度卻會減少——研究人員將這種變化稱為衰老指數（Ia）。
在論文中，他們提到這類長度變化顯示，衰老的精子將較長的rsRNA加工成較短片段的能力在下降。而tsRNA在總體上并沒有出現類似的、與年齡相關的長度變化模式。值得一提的是，雖然線粒體來源的rsRNA數量較少，但也存在相同的變化。
實際上，盡管線粒體來源的tsRNA和rsRNA在精子中的數量非常低，但研究人員發現它們的變化仍然可以與基因組來源這兩類分子的變化相呼應，能用于有效區分不同年齡組的精子衰老狀態。
精子線粒體的尾部存在很多線粒體，而其頭部會有一些線粒體來源的sncRNA，不過精子頭部數量最多的仍是基因組來源的sncRNA，圖片來源于論文
為了驗證這兩類分子確實能導致衰老，他們直接提取了在小鼠衰老過程中，精子中變化最大的tsRNA和rsRNA。隨后，他們將這些代表 “衰老”的混合物，轉染到一些小鼠胚胎干細胞中。這些細胞和早期胚胎細胞很類似，很可能會受到這些精子來源的RNA的影響。
事實也的確如此！在被引入“衰老”混合物的胚胎干細胞中，參與代謝通路（例如脂肪酸代謝、糖酵解等）、線粒體功能（氧化磷酸化、線粒體自噬）以及與神經退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病等）相關的基因都出現了上調。這也提示后代患代謝和神經系統疾病的潛在風險提高。
其他論文也發現了相似的結論，顯示衰老精子的后代，或者向受精卵中注射衰老精子RNA而孕育的后代，確實具有類似的疾病特征。
人類男性也逃不出相似的命運
雖然在小鼠中證實了這個“斷崖衰老”現象的存在，但在人類男性中是否也是如此還需要驗證。
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因此研究人員繼續推進了這項研究，他們收集了來自兩項研究的男性精子樣本，第一項研究有8位捐獻者（年齡范圍為34至68歲），每個捐獻者會提供兩份精子樣本，中間間隔6～23年。而后一項研究，包含了47名年齡在25～51歲之間的捐獻者提供的精子樣本。
研究人員從這些樣本中分離出了精子頭部的RNA并進行了測序，發現了相似的現象：男性精子的衰老也會出現明顯的rsRNA長度變化。
圖片來源于論文
這也與小鼠中的一個發現形成了呼應。而研究人員推測，在男性的衰老過程中，rsRNA長度變化一直都在穩步進行，最終這些細微變化日積月累，變成了我們可以觀察到的明顯改變。他們還推測，這很可能是由累積的氧化應激所導致。實際上，精子的衰老會導致線粒體功能改變，和氧化應激積累等。已有充分證據表明，氧化應激會調節一些核糖核酸酶的募集和活性，進而控制tRNA和rRNA形成小的片段。
這個過程的改變會影響這些RNA的生物合成和后續的加工，并重塑“精子RNA密碼”。 研究人員發現，盡管精子整體在50周到70周會出現一個“衰老懸崖”，但一些精子中的tsRNA和rsRNA的水平確實是在逐漸變化，因此可以作為精子的一個衰老時鐘。
2019年，一項發表于《自然·醫學》（
Nature medicine）的研究曾顯示，根據人體內的血漿蛋白變化，人體會出現三波衰老，分別是在34歲、60歲和78歲。而作為人體內的關鍵細胞，精子衰老是否和人體整體衰老有關，還需要更深入的探究。
這些分子變化是會在某個年齡階段突然發生？或者，一些細小的漸進性變化可以作為“先導信號”，為日后更大的轉變奠定基礎？而精子中tsRNA和rsRNA會如何影響后代的發育，這些機制都有待研究。另一方面，關于預防衰老的研究，也在蓬勃發展。
備注：本文僅作為前沿科學發現分享，不提供更多建議。參考鏈接：
https://www.eurekalert.org/news-releases/1112859
https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8#auth-Qi-Chen-Aff1-Aff2-Aff3
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62015-2
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1707337115
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378512222002316
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