當(dāng)百萬(wàn)分之一的細(xì)胞被成功培養(yǎng),HIV治愈的新路徑出現(xiàn)了

026年2月24日Nature期刊上出現(xiàn)了一篇論文,讓我有點(diǎn)意外。

我對(duì)HIV治愈這個(gè)話題一直保持著某種程度上的"悲觀期待"。期待是因?yàn)榭吹竭^(guò)"柏林病人"這種奇跡案例,悲觀是因?yàn)檫@種奇跡幾乎不可復(fù)制。

40年了,科學(xué)家們一直在說(shuō),HIV治愈的最大障礙是病毒庫(kù)細(xì)胞太稀有、太難研究。

百萬(wàn)分之一,這基本上就是大海撈針。

但這一次,真的有人撈到針了。

來(lái)自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、洛克菲勒大學(xué)和合作機(jī)構(gòu)的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)。資深作者是Brad Jones副教授,他是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)領(lǐng)域的專家。研究由Isabella Ferreira博士和Alberto Herrera博士共同領(lǐng)導(dǎo),兩人都是Jones實(shí)驗(yàn)室的成員。

Jones在采訪里說(shuō)了一句挺有意思的話:"我們發(fā)現(xiàn),在大海里撈針并不是完全不可能的,只是需要團(tuán)隊(duì)合作。"

這句話讓我想到一個(gè)問(wèn)題:為什么這次團(tuán)隊(duì)就成功了呢?之前40年,無(wú)數(shù)頂尖團(tuán)隊(duì)都嘗試過(guò),都失敗了。難道是威爾康奈爾有什么獨(dú)門秘技?

我仔細(xì)讀了他們的方法描述,發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有什么顛覆性的新技術(shù)。他們做的事情其實(shí)很"笨":從HIV感染者體內(nèi)收集細(xì)胞,然后在實(shí)驗(yàn)室里慢慢培養(yǎng),一次次失敗,一次次調(diào)整,最后終于成功。

這讓我想起有句挺有意思的話:"有時(shí)候最笨的方法,反而是最有效的方法。"

可能真的是這樣吧。40年的失敗,讓大家開(kāi)始懷疑這個(gè)方向是否可行。但威爾康奈爾團(tuán)隊(duì)就是死磕下來(lái)了。

要理解這個(gè)突破的意義,得先知道他們到底攻克了什么難題。

HIV有個(gè)很狡猾的生存策略。它會(huì)把自己的遺傳物質(zhì)整合到人體免疫細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞的DNA里,然后進(jìn)入休眠狀態(tài)。因?yàn)椴《静换钴S,免疫系統(tǒng)就檢測(cè)不到這些被感染的細(xì)胞,也就無(wú)法清除它們。

這些被感染的細(xì)胞叫做"真實(shí)病毒庫(kù)克隆",英文縮寫是ARCs。

ARCs的存在是HIV難以治愈的根本原因。目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以把病毒壓制到檢測(cè)不到的水平,但一旦停藥,藏在ARCs里的病毒就會(huì)重新激活,病毒載量迅速反彈。所以患者必須終身服藥。

網(wǎng)絡(luò)資料顯示,到2020年,全球有38個(gè)國(guó)家將無(wú)力承擔(dān)高達(dá)42億美元的藥物治療費(fèi)用。這個(gè)數(shù)字讓我有點(diǎn)意外。如果終身服藥的問(wèn)題不解決,HIV治療的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)越來(lái)越重。

但ARCs的稀有程度,真的是百萬(wàn)分之一。一個(gè)HIV感染者的血液中,每100萬(wàn)個(gè)靜止的CD4+ T細(xì)胞里,大概只有1個(gè)是被感染的細(xì)胞。而且,這個(gè)數(shù)字在不同患者之間還差異很大。

更麻煩的是,這些細(xì)胞分布很廣。只有2%的CD4+ T細(xì)胞在外周血里,其他98%都分布在各種組織中,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、生殖道等等。這讓大多數(shù)病毒庫(kù)都很難接觸到和研究。

40年來(lái),科學(xué)家們都知道這些細(xì)胞存在,但從來(lái)沒(méi)有機(jī)會(huì)真正"抓住"它們進(jìn)行詳細(xì)研究。

這篇論文最大的突破,就是首次從HIV感染者體內(nèi)成功分離出這些罕見(jiàn)的ARCs,并且在實(shí)驗(yàn)室里成功培養(yǎng)出來(lái)。

在康奈爾大學(xué)官方新聞稿里,詳細(xì)描述了這個(gè)過(guò)程。研究人員從參與研究的HIV感染者體內(nèi)收集這些稀有細(xì)胞,然后在實(shí)驗(yàn)室條件下讓它們生長(zhǎng)。

這是人類第一次有機(jī)會(huì)"近距離觀察"這些躲避了40年的細(xì)胞。

[圖片:ARCs細(xì)胞的顯微鏡圖像,這是論文里配的圖,真的很震撼]

一旦拿到了這些難以捉摸的ARCs,研究人員終于可以開(kāi)始回答一些長(zhǎng)期未解的問(wèn)題:這些細(xì)胞是怎么躲避免疫系統(tǒng)的?為什么那些設(shè)計(jì)用來(lái)"喚醒"并清除它們的實(shí)驗(yàn)療法都不管用?

在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下,研究人員測(cè)試了好幾件事。

第一件事是觀察這些儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞的行為。結(jié)果顯示,在任何給定的時(shí)間點(diǎn),只有極少數(shù)的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞會(huì)主動(dòng)產(chǎn)生新的病毒顆粒,而且非常難被"喚醒"。

之前很多研究都集中在如何"喚醒"這些細(xì)胞,以為只要喚醒了,免疫系統(tǒng)就能清除。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞被喚醒的概率低得嚇人。

第二件事更重要。研究人員測(cè)試了當(dāng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞——人體主要的HIV殺傷細(xì)胞——被放置與ARCs長(zhǎng)期接觸時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

結(jié)果即使HIV的表達(dá)非常罕見(jiàn),大多數(shù)儲(chǔ)存庫(kù)克隆在強(qiáng)效CTLs的作用下,還是會(huì)被逐漸磨損并清除。

這意味著什么?如果CTLs足夠強(qiáng)、足夠持久,它們可以抓住病毒暴露的短暫窗口期,慢慢縮小病毒庫(kù)。

但問(wèn)題來(lái)了。

第三件事發(fā)現(xiàn),即使在極端的CTL壓力下,仍然有一部分ARCs能夠通過(guò)多輪增殖存活下來(lái),以及一些不增殖的幸存者?；旧?這些細(xì)胞能夠抵御免疫系統(tǒng)的攻擊而不死亡。

Jones一針見(jiàn)血地指出:"問(wèn)題不僅是潛伏,而是潛伏加上對(duì)死亡的抵抗。"

這個(gè)發(fā)現(xiàn)挺重要的。它說(shuō)明,之前我們可能低估了這些病毒的"狡猾程度"。它們不僅會(huì)躲,還能扛。

之前的研究思路,主要是想辦法"喚醒"潛伏的病毒,然后讓免疫系統(tǒng)或者藥物清除。這種思路有一定道理,但效果一直不理想。

現(xiàn)在我們知道,問(wèn)題不只是"喚醒",還有"抵抗"。即使病毒被喚醒了,這些細(xì)胞也有能力抵御免疫攻擊。

這意味著,未來(lái)的治療方案可能需要更加"組合化"。一邊想辦法讓病毒暴露,一邊想辦法削弱細(xì)胞的防御能力,最后才能清除。

既然發(fā)現(xiàn)了"潛伏+抗死亡"的雙重特性,研究人員就開(kāi)始想辦法破解這種抵抗。

他們測(cè)試了一種已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物,叫做deferoxamine。

deferoxamine原本的適應(yīng)癥是治療急性鐵中毒和慢性鐵過(guò)載,比如地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、骨髓增生異常綜合征等長(zhǎng)期輸血患者,還有遺傳性血色病。

簡(jiǎn)單說(shuō),這是個(gè)排鐵的老藥。

但在這項(xiàng)研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)deferoxamine可以增加這些細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激,讓CTL細(xì)胞能夠更高效地殺傷它們。

Jones說(shuō):"通過(guò)讓細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激敏感,我們能夠恢復(fù)細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞攻擊的易感性。這表明合理的聯(lián)合治療方案已經(jīng)觸手可及。"

這個(gè)發(fā)現(xiàn)有兩層意義。

第一層是技術(shù)層面的。它找到了一個(gè)可能的突破口,通過(guò)老藥新用來(lái)削弱頑固細(xì)胞的防御能力。

第二層是方法論層面的。它說(shuō)明,既然我們現(xiàn)在有了培養(yǎng)ARCs的能力,就可以系統(tǒng)性地測(cè)試各種藥物和組合,找出最有效的治療方案。

搜索資料顯示,這也不是deferoxamine第一次被發(fā)現(xiàn)可能對(duì)HIV治療有幫助。早在2000年就有論文研究過(guò)它抑制HIV復(fù)制的機(jī)制。但這次的研究是從一個(gè)完全不同的角度——增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷能力——來(lái)重新審視這個(gè)老藥。

這讓我想到一個(gè)問(wèn)題:還有多少已經(jīng)上市的老藥,如果從新的角度去研究,可能會(huì)在HIV治愈中發(fā)揮作用?

現(xiàn)在,這個(gè)團(tuán)隊(duì)正在做幾件事。

第一,改進(jìn)他們的ARCs培養(yǎng)技術(shù)。

第二,把這些細(xì)胞培養(yǎng)出來(lái)分享給其他實(shí)驗(yàn)室,或者教其他實(shí)驗(yàn)室這種技術(shù),幫助加速整個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。

第三,Jones的目標(biāo)是建立一個(gè)包含病毒庫(kù)細(xì)胞所有存活機(jī)制的綜合文庫(kù),找出最佳的治療靶點(diǎn)。

"如果我們能夠正確地武裝免疫系統(tǒng),在病毒暴露時(shí)殺死那些細(xì)胞,我們可能能夠向消除病毒庫(kù)和治愈感染傾斜平衡,"Jones說(shuō)。

從更宏觀的角度看,這個(gè)突破為HIV治愈研究打開(kāi)了一扇新的大門。

目前HIV治愈研究主要有幾個(gè)方向:激活再清除(也就是"shock and kill"策略)、基因編輯(比如修改CCR5受體)、免疫療法(治療性疫苗、廣譜中和抗體等)。

但所有這些策略,都面臨一個(gè)共同的問(wèn)題:我們對(duì)病毒庫(kù)細(xì)胞本身的了解還不夠深入。現(xiàn)在,這個(gè)問(wèn)題至少部分解決了。

功能性治愈——即停藥后病毒仍然控制在檢測(cè)下限——是國(guó)際公認(rèn)的下一個(gè)戰(zhàn)略目標(biāo)。

而這個(gè)ARCs研究的突破,讓我們向這個(gè)目標(biāo)又邁進(jìn)了一步。

參考資料:

1. 1. Ferreira, I.A.T.M. et al. Dynamic antigen expression and cytotoxic T cell resistance in HIV reservoir clones. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10298-w
2. 2. 康奈爾大學(xué)官方新聞稿: New Strategies Aim at HIV's Last Strongholds
3. 3. NIH: What is a Latent HIV Reservoir?
4. 4. 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心: 艾滋病功能性治愈距離我們還有多遠(yuǎn)?
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