科學(xué)家揭開(kāi)數(shù)十年謎題：高海拔地區(qū)竟能解鎖血糖調(diào)控的隱藏開(kāi)關(guān)

高海拔地區(qū)的人群糖尿病發(fā)病率低，從上世紀(jì)30年代這事就被注意到，當(dāng)時(shí)哈佛疲勞實(shí)驗(yàn)室的家伙們?cè)趯?shí)地測(cè)了人和動(dòng)物的血糖，發(fā)現(xiàn)一到高處就掉得快，可沒(méi)人搞明白為啥。快一個(gè)世紀(jì)過(guò)去了，這個(gè)謎底終于被美國(guó)科學(xué)家伊莎·賈因團(tuán)隊(duì)揭開(kāi)。

可那些糖去哪兒了？傳統(tǒng)思路覺(jué)得是胰島素推著肌肉和脂肪細(xì)胞吸糖，但用PET/CT掃描小鼠全身，主要器官如心臟大腦肝臟只解釋了30%的糖消耗，剩下70%成謎。賈因他們懷疑血液里有貓膩，轉(zhuǎn)而查紅細(xì)胞，結(jié)果成像顯示這些細(xì)胞才是大戶。紅細(xì)胞沒(méi)細(xì)胞核沒(méi)線粒體，只能靠糖酵解供能，在低氧下數(shù)量暴增，還每顆細(xì)胞吸糖能力強(qiáng)，這就構(gòu)成了個(gè)巨型血糖緩沖池。

團(tuán)隊(duì)用小鼠實(shí)驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證，先抽血控制紅細(xì)胞數(shù)，血糖就回升；反過(guò)來(lái)給正常小鼠輸紅細(xì)胞，血糖立馬降。賈因團(tuán)隊(duì)從流行病學(xué)數(shù)據(jù)入手，高海拔居民血糖控制好已成共識(shí)，比如安第斯山或青藏高原的人群，糖尿病少見(jiàn)。他們模擬高海拔低氧，把小鼠放艙里，氧含量調(diào)到相當(dāng)于4500米高度，觀察血糖動(dòng)態(tài)。低氧小鼠吃糖后，血糖峰值低，耐量好。

低氧下紅細(xì)胞怎么變身吸糖高手？賈因團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新生紅細(xì)胞表面GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多，這種蛋白管糖進(jìn)細(xì)胞門。他們用生物素標(biāo)記老紅細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)低氧環(huán)境，四周后分選，新細(xì)胞GLUT1高，老的沒(méi)變，說(shuō)明骨髓被低氧重編程，產(chǎn)出更貪糖的紅細(xì)胞。糖進(jìn)去后，快速轉(zhuǎn)成2，3-二磷酸甘油酸，這玩意兒幫血紅蛋白松綁氧氣，讓組織拿更多氧。

正常氧下，糖酵解酶如GAPDH綁在細(xì)胞膜Band 3上，閑著；低氧時(shí)，脫氧血紅蛋白搶位，酶釋放，加速糖解。團(tuán)隊(duì)用交聯(lián)蛋白質(zhì)組學(xué)和鄰近連接分析，在小鼠和人紅細(xì)胞上都驗(yàn)證了，這機(jī)制跨物種保守，早幾十年有人猜但沒(méi)生理證據(jù)。

實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)嚴(yán)謹(jǐn)，他們給小鼠注標(biāo)記糖，追蹤代謝，幾分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)成2，3-DPG，速率比正常快。防止紅細(xì)胞增多的抽血實(shí)驗(yàn)，直接逆轉(zhuǎn)低血糖；輸注實(shí)驗(yàn)則證明多紅細(xì)胞就降糖。賈因說(shuō)這解決生理學(xué)老難題，紅細(xì)胞占血糖代謝大頭，以前忽略了因?yàn)閽呙璨话蜒寒?dāng)器官。

紅細(xì)胞輸注短期行，但長(zhǎng)期不理想，未來(lái)或開(kāi)發(fā)針對(duì)骨髓的干預(yù)。賈因指出不止糖尿病，運(yùn)動(dòng)生理或創(chuàng)傷后缺氧也能用，低氧抑腫瘤生長(zhǎng)已見(jiàn)端倪，通過(guò)干擾嘌呤合成。這不光解謎，還開(kāi)窗看血糖調(diào)控新面貌。