口服分子膠聯合療法，在晚期前列腺癌治療中取得突破

Monte Rosa Therapeutics近日公布了一項進行中的1/2期臨床研究的最新臨床數據。該研究評估其在研分子膠降解劑MRT-2359聯合恩扎盧胺（enzalutamide），在既往接受多線治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的療效。分析顯示，攜帶雄激素受體（AR）突變患者的靶病灶均觀察到縮小，疾病控制率（DCR）達100%。公司計劃于2026年第三季度啟動一項新的驗證性2期研究，針對攜帶AR突變的患者開展評估。

該1/2期研究評估口服0.5 mg和0.75 mg劑量的MRT-2359與AR抑制劑恩扎盧胺聯合使用的療效與安全性，研究采用21天給藥、7天停藥的方案。截至2026年1月30日數據截止日，研究共納入23例晚期CRPC患者，均為既往接受多線治療的患者，其中18例（78%）既往接受過第二代AR抑制劑治療，19例（83%）既往接受過紫杉類化療，13例（57%）既往接受過Pluvicto治療。

在這15例可評估療效的患者中，所有患者均完成AR狀態(tài)評估，其中5例攜帶AR突變的患者均出現前列腺特異性抗原（PSA）應答，包括2例達到PSA90應答。在AR突變亞組中觀察到2例RECIST部分緩解（1例經確認部分緩解，1例未經確認部分緩解），該亞組RECIST疾病控制率為100%，5例AR突變患者的靶病灶均出現縮小。此外，在AR野生型或ARV7轉錄本陽性的患者中，有5例依據RECIST達到疾病穩(wěn)定，其中部分伴隨腫瘤體積縮小。整體15例可評估患者的RECIST疾病控制率達到67%（10/15），包含10例患者靶病灶出現縮小。與靶病灶縮小一致，在5例AR突變患者中有4例觀察到循環(huán)腫瘤細胞總數顯著下降，第5例患者數據仍待公布。

數據顯示治療效果具有持續(xù)性，尤其是在AR突變患者或既往未接受AR抑制劑治療的患者中更為明顯。在AR突變患者中，5例中有2例治療持續(xù)10個周期或更長，且截至數據截止日仍有2例繼續(xù)接受治療。基線活檢RNA測序結果顯示，聯合治療的臨床活性與MYC及AR通路活性相關，治療后腫瘤活檢RNA測序顯示MYC、E2F及AR通路均受到調控。

在23例入組患者中，全部患者均可進行安全性評估。MRT-2359聯合恩扎盧胺總體耐受性良好，不良事件可控。最常見的研究藥物相關不良事件包括疲勞、腹瀉、惡心及食欲下降，均為輕度或中度，未限制治療進行，且無患者因不良事件停止治療。

Monte Rosa計劃啟動一項MRT-2359聯合第二代AR抑制劑的2期研究。該研究擬納入最多25例mCRPC患者，旨在評估MRT-2359聯合第二代AR抑制劑在攜帶AR突變的mCRPC患者中的療效，并有望擴展至其他患者亞組，包括既往未接受第二代AR抑制劑治療的患者。該研究預計于2026年第三季度啟動，將評估PSA應答、RECIST應答、應答持續(xù)時間、影像學無進展生存期（rPFS）及安全性。

MRT-2359是一款高效、高選擇性、口服生物利用度良好的在研GSPT1靶向分子膠降解劑。包括前列腺癌在內的MYC驅動型腫瘤依賴增強的致癌蛋白翻譯以支持快速生長。MRT-2359通過選擇性降解翻譯終止因子GSPT1以破壞蛋白翻譯過程，從而產生治療效果。MRT-2359治療可降低多種與前列腺癌相關的致癌蛋白水平，包括AR、MYC及細胞周期蛋白D1-E2F，并在多種mCRPC臨床前模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。

分子膠降解劑通過與靶蛋白或E3泛素連接酶結合，即可誘導或穩(wěn)定它們之間的相互作用，從而實現蛋白降解。這一細分領域近年來得到多家大藥企的青睞。今年2月，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）宣布，美國FDA已受理其在研分子膠iberdomide聯合標準治療（daratumumab+地塞米松）用于復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的（NDA）。

2025年，多家大藥企也在分子膠領域持續(xù)布局。例如，諾華在2025年9月與Monte Rosa達成新的研發(fā)協(xié)議，聯合推動針對免疫介導疾病的創(chuàng)新分子膠降解劑的開發(fā)。去年6月，吉利德科學（Gilead Sciences）與Kymera Therapeutics公司達成研發(fā)授權與許可合作，共同開發(fā)靶向CDK2的分子膠降解劑。此外，艾伯維（AbbVie）公司也與Neomorph公司達成超16億美元的分子膠蛋白降解劑研發(fā)合作。

一體化平臺助力分子膠早期發(fā)現

藥明康德一體化平臺的能力涵蓋PROTAC?、分子膠以及多種新興雙功能分子。以分子膠藥物發(fā)現為例，早期研發(fā)階段中，無偏倚藥物篩選的低命中率始終是一大挑戰(zhàn)。為助力合作伙伴有效應對這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進”的策略，構建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫（DEL）大范圍探索新靶點；另一方面，借助聚焦化合物庫精細化研究已知蛋白體系，提升發(fā)現效率。

▲藥明康德分子膠發(fā)現平臺

在分子膠藥物的早期發(fā)現過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫進行篩選，還不斷引入并整合多種先進技術，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發(fā)現能力。其中，親和篩選質譜（ASMS）提供無標記篩選手段。藥明康德構建了一個涵蓋超過37萬個小分子的廣譜化合物庫，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質譜信號差異，精準識別出能夠促進蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物。

與此同時，公司還部署高通量篩選（HTS）技術。在“一孔一化合物”的自動化運行模式下，結合蛋白結合能力或降解能力等功能性實驗，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點進入分子膠研究視野，進一步拓寬了分子膠在多類靶點上的研發(fā)空間。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產網絡，以獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，助力包括分子膠等靶向蛋白降解劑在內的藥物開發(fā)，幫助合作伙伴將科學創(chuàng)新轉化為惠及全球患者的變革性藥物。

參考資料：

[1] Monte Rosa Therapeutics Presents Updated Clinical Data from Phase 1/2 Study of MRT-2359 in Combination with Enzalutamide in Heavily Pretreated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Patients at ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU). Retrieved February 24, 2026 from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/02/24/3243353/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Presents-Updated-Clinical-Data-from-Phase-1-2-Study-of-MRT-2359-in-Combination-with-Enzalutamide-in-Heavily-Pretreated-Metastatic-Castration-Resistant-Prost.html

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