Nature：清華大學劉萬里團隊等揭示皮膚細胞通過釋放警報素，增強全身體液免疫

編輯丨王多魚

排版丨水成文

局部感染或刺激如何“牽一發而動全身”，觸發遠端淋巴器官的生發中心（GC）反應，從而建立全身系統性體液免疫應答，是免疫學長期關注的關鍵難題。

2026 年 3 月 4 日，清華大學劉萬里教授聯合中國醫學科學院皮膚病醫院陸前進教授及中南大學湘雅二醫院吳海競教授、清華大學藥學院張永輝教授（冀正林、高吉、張少存、李嘉杰、吳海競、姚婧、馬先強、忻悅、朱永杰、趙萌為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity 的研究論文。

該研究揭示了角質形成細胞（KC 細胞）甲羥戊酸通路代謝中間物法尼基焦磷酸（FPP）作為內源性警報素，在病灶局部結合并激活 TRPV3，進而啟動 Ca2+-Calmodulin-Calcineurin-NFAT 和 PYK2–RAS–ERK 雙信號通路，增強全身系統性 IgG 抗體應答。該研究還揭示了香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor）等植物來源的芳香類 TRPV3 激動劑也通過 TRPV3-Ca2+信號軸增強 IgG 抗體應答。這樣一內一外“內源性代謝警報素+外源性感覺芳香素”形成的相輔相成的雙模 TRPV3 激活信號轉導體，為新型疫苗佐劑的研發以及系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫疾病的防治提供潛在靶點和思路。

在這項最新研究中，研究團隊確定了甲羥戊酸通路的代謝中間產物法尼基焦磷酸（FPP）是一種內源性警報素，它通過角質形成細胞（Keratinocyte）來源的 IL-6 和 CCL20 增強 IgG 抗體應答。這一信號軸增強了濾泡輔助 T 細胞和遷移性樹突狀細胞的分化。

在感染或紫外線照射后，角質形成細胞內通過未折疊蛋白反應-SREBF 通路介導的甲羥戊酸通路激活，導致 FPP 積累，從而放大引流淋巴結中的生發中心（GC）反應。

從機制上來說，細胞質中積累的法尼基焦磷酸（FPP）通過與 TRPV3 的胞內結構域結合，誘導鈣離子（Ca2+）內流，隨后激活 Calmodulin-Calcineurin-NFAT 以及 PYK2-RAS-ERK 通路，從而增強 IL-6 和 CCL20 的生成。這種 FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC 信號軸可增強病原體特異性 IgG 抗體應答，在野生型小鼠中提供保護，但在 TRPV3 缺陷型小鼠中則不能。此外，該研究還揭示了香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor）等植物來源的芳香類 TRPV3 激動劑也通過 TRPV3-Ca2+信號軸增強 IgG 抗體應答。

對系統性紅斑狼瘡（SLE）皮膚病變和病原體感染小鼠皮膚進行的單細胞 RNA 測序分析表明，該信號軸過度激活，尤其是在 TRPV3 高表達的角質形成細胞亞群中。在系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，該信號軸的激活與疾病病理的加重相關。因此，FPP 通過 TRPV3-IL-6/CCL20-GC 信號軸增強全身體液免疫，為疫苗佐劑的開發以及系統性紅斑狼瘡的潛在治療提供了新見解。

值得一提的是，Nature期刊同期發表了題為：Skin cells boost distant antibody responses 的評論文章，文章指出，感染可引發免疫反應，這些反應要么局限于感染部位，要么擴散開來為全身提供保護，例如通過促進抗體生成。在這項新研究中，劉萬里團隊發現了一種皮膚細胞（角質形成細胞）有助于促進全身免疫防御反應，并揭示了其中涉及的分子通路的細節。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10167-6