【JITC】美國(guó)學(xué)者發(fā)文：改善高危前列腺癌患者預(yù)后的新策略

近日，美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Androgen deprivation, androgen receptor-targeted vaccination, and nivolumab in patients with high-risk localized prostate cancer”，本研究結(jié)果表明，在雄激素剝奪治療前針對(duì) AR 進(jìn)行疫苗接種可能會(huì)改善高危前列腺癌患者的預(yù)后。與初始假設(shè)相反，加入 PD-1 阻斷治療并未改善這一結(jié)果，這可能是由于調(diào)節(jié)性 CD4+T 細(xì)胞被激活所致。

高危前列腺癌治療：現(xiàn)狀與新需求

01

在美國(guó)，前列腺癌是男性中最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管早期檢測(cè)和局部治療手段有效，但格里森評(píng)分較高或前列腺特異性抗原（PSA）水平升高的高危患者在 3 年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然很大。雄激素剝奪療法（ADT）是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的常規(guī)全身治療手段。盡管在 3 期試驗(yàn)中，ADT 與放療聯(lián)合使用作為主要療法提高了生存率，但 ADT 與前列腺切除術(shù)聯(lián)合使用的益處仍不明確。然而，在 2 期試驗(yàn)中，ADT 與阿比特龍和恩雜魯胺等藥物聯(lián)合使用的方法顯示出令人鼓舞的結(jié)果，在高危局限性前列腺癌中實(shí)現(xiàn)了高達(dá) 30% 的病理“微小殘留病”（MRD）反應(yīng)，但疾病很少被根除（<10%）。需要新的策略來改進(jìn)高危前列腺癌新輔助治療的方法。

治療引起了腫瘤免疫微環(huán)境的變化

02

在前列腺切除術(shù)時(shí)收集的前列腺組織也通過流式細(xì)胞術(shù)直接進(jìn)行了評(píng)估，以更全面地表征腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞群。鑒于此評(píng)估的探索性質(zhì)，未對(duì)多重比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)校正。圖片顯示，與僅接受雄激素剝奪治療的患者（第 1 組）相比，第 2 組治療的患者中腫瘤細(xì)胞（CD45-EpCAM+細(xì)胞）的數(shù)量顯著減少。這些細(xì)胞大多表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I 類分子，且不表達(dá) PD-L1。圖片顯示，CD8+T 細(xì)胞是浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中的主要成分，但其頻率在各研究組間無顯著差異。與第 1 組治療的患者相比，第 2 組治療的患者中 B 細(xì)胞更為豐富。髓樣細(xì)胞較少見，且各研究組間的頻率無顯著差異。存在的巨噬細(xì)胞主要為 M1 型；所有個(gè)體中 M2 型巨噬細(xì)胞均極為罕見。對(duì) T 細(xì)胞的記憶/效應(yīng)表型進(jìn)行了專門評(píng)估，各治療組之間這些細(xì)胞群沒有顯著差異。大多數(shù)組織浸潤(rùn)的 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞具有效應(yīng)記憶和記憶前體效應(yīng)細(xì)胞表型。研究人員還評(píng)估了 T 細(xì)胞不同檢查點(diǎn)受體的表達(dá)情況。值得注意的是，與 1 組治療的患者相比，2 組治療的患者中表達(dá)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）的 CD4+T 細(xì)胞頻率顯著降低；所有患者中 CD8+T 細(xì)胞上的 CTLA-4 表達(dá)均較低。2 組患者 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞上的 PD-1 表達(dá)略高；由于納武利尤單抗治療阻斷了 PD-1 的檢測(cè)，因此在 3 組治療的患者中未檢測(cè)到 T 細(xì)胞上的 PD-1 表達(dá)（數(shù)據(jù)未顯示）。除誘導(dǎo)性共刺激分子 CD278（ICOS）外，其他免疫檢查點(diǎn)（（CD160）、T 細(xì)胞免疫球蛋白和（TIM-3）、T 細(xì)胞活化抑制因子（VISTA）和（LAG-3））在大多數(shù)前列腺浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上的表達(dá)均較低。

治療引起了 TIME 的變化

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，新診斷的前列腺癌腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（TIME）中包含大量 T 細(xì)胞，這提示基于 T 細(xì)胞的免疫療法在前列腺癌早期階段應(yīng)用時(shí)可能更有效。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e013790-24

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