臨床已見成效！Cell重磅：中國(guó)團(tuán)隊(duì)開發(fā)口服新藥，成功逆轉(zhuǎn)肝纖維化

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

聲明：本文為科學(xué)研究解讀，不做任何建議。

肝纖維化是多種慢性肝病走向肝硬化、肝癌的核心病理過(guò)程，其中，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是導(dǎo)致肝纖維化的主要原因之一。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，臨床缺乏有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化的治療手段，因此迫切需要開發(fā)新療法。

肝星狀細(xì)胞（HSC）是肝纖維化的核心，在肝臟損傷后，HSC被異常激活，分化為肌成纖維細(xì)胞，從而過(guò)度分泌膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致纖維化。

2026年3月6日，四川大學(xué)丁楅森、曹中煒，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王辰院士等人，在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊"Cell"上發(fā)表了一篇題為" Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis "的重磅文章。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍肝星狀細(xì)胞中的ROCK2是驅(qū)動(dòng)肝纖維化的核心開關(guān)，并成功開發(fā)出高選擇性口服ROCK2抑制劑TDI01。

在人類臨床試驗(yàn)中，TDI01已見成效，展現(xiàn)出強(qiáng)效抗纖維化作用，且沒(méi)有明顯副作用，為肝纖維化治療提供了全新策略，有望改變當(dāng)前肝纖維化治療的困境。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)人類纖維化肝臟組織分析發(fā)現(xiàn)，Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）在肝臟內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍肝星狀細(xì)胞中特異性高表達(dá)，其異常激活會(huì)導(dǎo)致纖維化，而高度同源的ROCK1則未表現(xiàn)出類似變化。而在正常肝臟中，ROCK2水平很低。

進(jìn)一步機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，ROCK2通過(guò)調(diào)控肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔結(jié)構(gòu)破壞和毛細(xì)血管化，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，最終加劇膠原沉積和纖維化進(jìn)展。

ROCK激酶是已知的藥物靶點(diǎn)，但由于ROCK1和ROCK2高度同源，傳統(tǒng)的抑制劑往往同時(shí)抑制二者。因此，研究團(tuán)隊(duì)使用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，最終篩選出高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。

研究顯示，TDI01具有超高精準(zhǔn)性，對(duì)ROCK2的抑制活性是ROCK1的598倍，同時(shí)具有優(yōu)良藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。

機(jī)制上，TDI01通過(guò)抑制ROCK2活性，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少促纖維化因子分泌，阻斷肝星狀細(xì)胞活化，從而實(shí)現(xiàn)多維度抗纖維化作用。

圖：論文截圖

在多種臨床前動(dòng)物模型中，包括肝纖維化小鼠模型、MASH小鼠模型、MASH小型豬模型，TDI01治療可顯著逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)，且其療效優(yōu)于批準(zhǔn)上市的Resmetirom。

更為重要的是，研究人員還開展了2項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性和初步療效。

I期臨床試驗(yàn)共納入62名健康志愿者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TDI01口服耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性。

Ib/IIa期臨床試驗(yàn)共納入6例肝纖維化患者，每天口服接受200 mg TDI01治療24周，5例患者的肝臟硬度值持續(xù)下降，肝臟膠原沉積減少，纖維化評(píng)分改善。組織學(xué)檢查證實(shí)，ROCK2的活性被有效抑制，而ROCK1不受影響，充分驗(yàn)證了藥物的精準(zhǔn)性，且沒(méi)有明顯副作用。

綜上，這項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化的全鏈條突破，為肝纖維化治療提供了全新的靶向策略，具有重要的科學(xué)價(jià)值與臨床意義。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.001

助力醫(yī)學(xué)研究高質(zhì)量發(fā)展，推動(dòng)醫(yī)療科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化！

研究設(shè)計(jì)|課題申報(bào)|數(shù)據(jù)挖掘|統(tǒng)計(jì)分析

生信分析|選題指導(dǎo)|寫作指導(dǎo)|評(píng)審指導(dǎo)

選刊投稿指導(dǎo)|研究項(xiàng)目指導(dǎo)|定制化培訓(xùn)

定制化研究設(shè)計(jì)|真實(shí)世界研究（RWS）實(shí)施

致力于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最前沿、最有趣的科研進(jìn)展。

醫(yī)諾維，一站式科研平臺(tái)，助力醫(yī)學(xué)科研成功轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)載、進(jìn)群、宣傳成果、課題組招聘、合作推廣等，請(qǐng)?zhí)砑有【帲⒚鱽?lái)意。

（請(qǐng)注明來(lái)意）