上?？茖W(xué)家臨床治愈1型糖尿??！吊水30分鐘，擺脫胰島素

圖為研究團(tuán)隊(duì)合影，前排左一為殷浩，前排右一為程新。

上海科研團(tuán)隊(duì)在糖尿病治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破，在全球首次利用內(nèi)胚層干細(xì)胞在體外形成再生胰島，通過微創(chuàng)移植，使1型糖尿病患者徹底擺脫胰島素。此舉標(biāo)志著糖尿病研究正從過去靠藥物“控制”邁向“功能性治愈”，一個(gè)“再生胰島移植治療”的全新時(shí)代已然開啟。

該研究由海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)開展，相關(guān)成果近日在國際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》發(fā)表。

這一重大突破意味著我國在該領(lǐng)域從“跟跑”走向“領(lǐng)跑”?；谙嚓P(guān)自主知識產(chǎn)權(quán)開發(fā)的制劑，已獲中美兩國新藥臨床試驗(yàn)（IND）批文，臨床試驗(yàn)正嚴(yán)謹(jǐn)有序開展，進(jìn)展順利。未來，隨著技術(shù)進(jìn)一步迭代，糖尿病有望實(shí)現(xiàn)全面治愈。

這項(xiàng)重大突破的誕生，除了團(tuán)隊(duì)的努力，也與上海這座城市的科學(xué)傳承與創(chuàng)新土壤息息相關(guān)。據(jù)市科委介紹，在細(xì)胞和基因治療（CGT）領(lǐng)域，上海聚焦張江細(xì)胞與基因產(chǎn)業(yè)園、浦江基因未來谷，已集聚超過200家前沿技術(shù)企業(yè)，占國內(nèi)上下游產(chǎn)業(yè)鏈的三分之一。“十四五”以來，上海已有5款CGT產(chǎn)品獲批上市，150多個(gè)在研項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段，多項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)位居全國前列。

《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》近日刊發(fā)了相關(guān)研究。

中國原創(chuàng)，更安全更高效

我國擁有數(shù)百萬1型糖尿病患者，由于其自身胰島細(xì)胞被機(jī)體免疫系統(tǒng)異常攻擊，導(dǎo)致功能衰竭，血糖難以控制，不得不終身依賴胰島素。雖然傳統(tǒng)胰島移植方法對他們有效，但因?yàn)楣w嚴(yán)重匱乏（本世紀(jì)以來，全球完成的此類移植不過數(shù)千例），對廣大患者而言無異杯水車薪。

由此，全球醫(yī)學(xué)界都在關(guān)注一個(gè)前沿方向：能否借助新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)胰島組織的體外規(guī)模化再生？上海科研團(tuán)隊(duì)此次給出了極具原創(chuàng)性的中國方案。

要在體外大規(guī)?！霸煲葝u”，離不開干細(xì)胞這種“原材料”。此前國際上的通常方案，是以多能干細(xì)胞為源頭。雖然這種干細(xì)胞可塑性最強(qiáng)，可通過科學(xué)的手段，誘導(dǎo)其發(fā)育為包括胰島在內(nèi)的各種功能性細(xì)胞或組織器官，但也因其“多能”，在漫長而復(fù)雜的分化過程中，容易混入其他非目標(biāo)細(xì)胞，帶來安全隱患。

殷浩和程新團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，拋開多能干細(xì)胞，轉(zhuǎn)而圍繞內(nèi)胚層干細(xì)胞建立了一套全球獨(dú)創(chuàng)的再生胰島技術(shù)體系。內(nèi)胚層干細(xì)胞雖然技術(shù)挑戰(zhàn)極大，但優(yōu)勢明顯：一是分化“潛能”明確，只能形成胰島和肝臟組織；二是分化步驟精簡，可將多能干細(xì)胞的10步壓縮到2步，生產(chǎn)時(shí)間從40天左右縮短到14天；最重要的是，這種干細(xì)胞在體內(nèi)不會無限增殖，可從根本上化解干細(xì)胞治療的成瘤風(fēng)險(xiǎn)。

程新告訴記者，內(nèi)胚層干細(xì)胞可利用自體或者異體血液細(xì)胞制備。其中，自體制備相當(dāng)于為每個(gè)患者度身定制，耗時(shí)長，成本高；異體制備只需選出一位健康人，采集5毫升血液，就能在理論上構(gòu)建出一個(gè)足夠上千萬人使用的內(nèi)胚層干細(xì)胞“種子庫”。

但問題隨之而來：異體“種子庫”再生的胰島組織，是否會面臨更強(qiáng)的免疫抑制？此次研究也初步找到了答案。

圖為團(tuán)隊(duì)正在開展再生胰島微創(chuàng)移植。

“首創(chuàng)”連連，臨床實(shí)證“功能治愈”

殷浩和程新團(tuán)隊(duì)此次共報(bào)告了3位1型糖尿病患者接受內(nèi)胚層干細(xì)胞再生胰島移植的情況，結(jié)果令人振奮。

3位患者分別為2女1男，都長期存在血糖控制不良、頻發(fā)嚴(yán)重低血糖的情況。其中2位女性患者分別為30歲和15歲，都是10歲出頭就確診1型糖尿??；45歲男性患者則在2019年確診。

2023年5月至2024年9月，作為國內(nèi)乃至亞洲最大的胰島移植機(jī)構(gòu)之一，長征醫(yī)院分別為他們進(jìn)行了自體和異體再生胰島移植。移植手術(shù)很簡單，只需局部麻醉，然后用近似輸液的方式，將再生胰島制劑從患者肝臟門靜脈輸入，全程耗時(shí)不到半小時(shí)。手術(shù)后，3位患者的血糖控制顯著改善。特別是男性患者，術(shù)后36周起就徹底脫離胰島素，至今血糖平穩(wěn)，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。另外2位女性患者的生活質(zhì)量顯著改善。

據(jù)介紹，這3個(gè)病例涉及多個(gè)“首創(chuàng)”，包括世界首例自體與中國首例異體再生胰島移植治療1型糖尿病、世界首例再生胰島移植治療兒童1型糖尿病。研究團(tuán)隊(duì)表示，臨床結(jié)果在國際上首次證明，無論是自體還是異體來源的再生胰島移植，均可在1型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)胰島功能重建，從而長期改善患者的血糖水平，有效避免并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展。

此外，3位患者都采用了標(biāo)準(zhǔn)劑量的免疫抑制治療，用來避免移植的再生胰島被自身免疫攻擊。由于免疫抑制劑量遠(yuǎn)小于大器官移植病人，再生胰島移植患者基本可如常人一般生活、工作和學(xué)習(xí)。實(shí)際上，傳統(tǒng)捐贈來源的胰島移植也需配合免疫抑制療法，其長期安全性早就經(jīng)過了大量病例驗(yàn)證。

一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是，30歲女性患者在術(shù)后6個(gè)月，自行停用了免疫抑制劑；雖然她移植的是自體來源的再生胰島，但依然遭遇免疫攻擊。盡管如此，這一突發(fā)情況也出人意料地證明：自體再生胰島同樣離不開免疫抑制藥物，因此，更高效、成本更低廉的異體移植，應(yīng)成為將來再生胰島治療糖尿病的主流模式。

加速成藥，最快2029年有望上市

盡管目前的成果已足夠矚目，但科學(xué)家的雄心遠(yuǎn)不止于此。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)已錨定更高的目標(biāo)——根本治愈，也就是讓患者能在移植再生胰島后，徹底擺脫免疫抑制劑。

程新告訴記者，目前他們正在緊鑼密鼓地開展下一代技術(shù)研發(fā)，將利用基因編輯技術(shù)制造“通用型”再生胰島，使它們不再被患者的免疫系統(tǒng)識別和攻擊。此外，新技術(shù)還將為植入的細(xì)胞內(nèi)置“安全組件”，讓醫(yī)生可在必要時(shí)“一鍵關(guān)閉”其功能，進(jìn)一步提升療法的長期安全性。

在實(shí)驗(yàn)室研究繼續(xù)推進(jìn)的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)正努力讓這一再生胰島技術(shù)加速成為創(chuàng)新藥物。據(jù)介紹，其開發(fā)的“異體人再生胰島注射液”，是目前全球唯一同時(shí)獲批中、美兩國IND的再生胰島藥物。目前一期臨床基本完成，即將銜接后續(xù)臨床試驗(yàn)；如果一切順利，預(yù)計(jì)最快有望在2029年左右獲批上市。

程新透露，雖然現(xiàn)階段目標(biāo)是用再生胰島治療1型糖尿病，但未來完全可以通過拓展適應(yīng)癥的方式，造福人數(shù)更多的2型糖尿病患者。有統(tǒng)計(jì)顯示，我國目前擁有全球規(guī)模最大的糖尿病群體，患者總量約1.4億，其中1型糖尿病患者約占5%到10%。為了治療糖尿病及其嚴(yán)重并發(fā)癥，全國每年相關(guān)總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過1萬億元?？梢灶A(yù)料，隨著該項(xiàng)研究的不斷推進(jìn)，糖尿病給無數(shù)家庭和全社會造成的沉重負(fù)擔(dān)，有望在未來持續(xù)減輕。

值得一提的是，程新所在的中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，其前身之一中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所等單位，曾在1965年在世界上首次人工全合成了結(jié)晶牛胰島素。殷浩所在的長征醫(yī)院，早在1976年就成功開展了首例腎臟移植。在此項(xiàng)研究中，雙方團(tuán)隊(duì)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”迄今已有近二十年。

在全市層面，上海近年來堅(jiān)持生物醫(yī)藥“研發(fā)+臨床+制造+應(yīng)用”全過程加速、全鏈條賦能，從各個(gè)環(huán)節(jié)不斷推出新舉措，構(gòu)建良好政策環(huán)境，全力打造全球“創(chuàng)新藥械最友好城市”。