醫學史上最具影響力的隊列研究之一，回答避孕藥到底安不安全？

1960年，口服避孕藥在美國上市，迅速成為百萬女性的常規用藥。隨后，一些年輕女性在用藥后出現血栓性靜脈炎和肺栓塞。為了調查避孕藥的長期安全性，護士健康研究自1976年啟動，持續至今已有50年，成為現代醫學史上最具影響力的隊列研究之一，改變了公眾對避孕藥、激素治療、飲食與慢性病的認知。然而，這項“公共衛生寶藏”正面臨著前所未有的資金危機，其未來命運牽動著整個醫學界的神經。

撰文 | 李娟

1970年代的美國醫學界，女性是證據體系中的“缺席者”。

數百萬女性服用口服避孕藥，但長期風險無人系統追蹤；心臟病被默認為“男性疾病”，主流研究幾乎只納入男性；慢性病研究的樣本主要來自男性退伍軍人。由此導致當時關于女性健康的許多基本問題尚無答案：吸煙對女性肺癌風險是否更大？更年期激素治療是否安全？飲食與乳腺癌有無關聯？長期使用避孕藥會帶來哪些健康后果？

要回答這些問題，需要一種特殊的研究方法：隊列研究——招募一群健康人，定期收集生活方式、用藥、飲食等信息，持續追蹤數年甚至數十年，觀察誰患病、誰保持健康。通過比較不同暴露人群的健康結局，可以發現哪些因素與疾病風險相關。這種方法無法像隨機對照試驗那樣證明因果關系，但能夠揭示長期暴露在真實世界中的影響。

護士健康研究（Nurses' Health Study, NHS）是其中最具影響力的代表隊列。它將關于女性健康的諸多知識空白，轉化為今天廣為人知的健康常識。

口服避孕藥促成研究的發起

1960年，口服避孕藥在美國上市，為女性提供了前所未有的生育自主權。但隨之而來的是對安全性的擔憂。1966年，有報告顯示一些健康年輕女性在用藥后出現血栓性靜脈炎和肺栓塞。哈佛醫學院的研究團隊決定追蹤其潛在的長期健康后果。

最初，研究團隊嘗試以醫生的妻子為研究對象開展試點調查，但回應率令人失望。隨后，他們將目光投向了注冊護士群體。這個選擇被證明是明智的——護士具有醫學專業知識，能夠準確理解和報告健康信息，她們對研究有較高的參與意愿，而且護士群體規模龐大，便于建立大樣本隊列。

1976年，研究團隊向美國11個州的已婚護士（30-55歲）郵寄了基線問卷。約17萬名護士中的12萬余人返回了問卷，回應率高達70%之多。值得注意的是，當時的參與者中97%為白人，這反映了那個時代美國護士隊伍的人口構成，但也為后來關于研究代表性的爭議埋下了伏筆。

圖1. 護士健康研究使用的原始問卷。這是1976年護士健康研究參與者填寫的問卷首頁。該問卷收集了口服避孕藥使用情況，以及與乳腺癌風險相關的生殖變量信息。圖片由美國波士頓錢寧實驗室（Channing Laboratory）的艾倫?帕克（Alan Park）提供。 | 圖源：參考文獻[3]

生物樣本庫

護士健康研究的一個核心優勢在于其持續、系統的隨訪問卷設計。每兩年對參與者進行問卷調查，持續更新口服避孕藥、激素替代療法、飲食、體力活動等信息，并逐步擴展至心理健康、環境暴露和社交生活等領域。數十年過去了，問卷隨訪率和死亡率隨訪率仍保持在90%以上，在長期隊列研究中堪稱罕見。

在飲食評估方面，該研究在1980年引入的半定量食物頻率問卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ），最初覆蓋61種食物，后擴展至131種，每4年更新一次。FFQ經過與飲食記錄和血液生化指標的驗證，使大規模人群的長期飲食模式評估成為可能，為營養流行病學研究奠定了基礎。

該研究隨后構建了世界一流的生物樣本庫，包括血液、尿液、口腔細胞和腳趾甲樣本。特別是在1996-1999年針對絕經前女性的血液采集中，按月經周期卵泡期和黃體期分別采樣，精準鎖定激素波動窗口，為研究內源性激素與乳腺癌風險的因果關系提供了關鍵資源。

在癌癥研究方面，該研究通過標準化流程和高度參與者配合，構建了覆蓋70%-80%腫瘤患者的腫瘤組織庫，遠高于同類研究水平。結合生活方式和生物樣本數據，研究者能夠追溯暴露因素與腫瘤特征的關聯，并通過組織微陣列（TMA）技術實現高通量分析，提升基因-環境交互研究效率。盡管樣本異質性和采集標準化仍是挑戰，這一資源為精準醫學和長期暴露研究提供了獨特基礎。

圖2. NHS的早期構建階段時間線。| 圖源：參考文獻[3]

危機與迭代：三代隊列的演進

截至2024年，已有超過3800篇基于護士健康研究數據的科學文章發表。毫無疑問，這個生物樣本庫的科學價值巨大。然而，其正面臨近50年來最嚴重的資金危機。

自2024年起，多項美國聯邦撥款到期或中斷，使超過90%依賴美國國立衛生研究院經費的研究陷入斷流，數百萬份生物樣本面臨保存和使用風險。一名護士參與者將其形容為如同在“燒毀國會圖書館”。美國的國會圖書館（Library of Congress）是全球最大的圖書館，收藏著不可替代的人類文明遺產——這個比喻并不夸張。

為維持研究，團隊啟動私人捐贈基金、與制藥公司非盈利合作，并向國際聯盟共享去標識化數據，但是否能填補聯邦資助缺口仍不確定。

重要的是，這場危機關乎其跨越代際、積累半世紀的科學與健康數據遺產能否延續。

目前，護士健康研究已形成三代隊列的研究體系。

1976年啟動的NHS I最初聚焦口服避孕藥與乳腺癌的關系，隨后擴展到飲食、體力活動、激素使用與多種慢性疾病的長期關聯研究。隨著參與者逐漸進入高齡階段，該隊列的研究重點也轉向認知功能與健康老齡化。

1989年建立的NHS II招募了更年輕的護士群體，系統記錄避孕藥使用史、青春期生活方式等早期暴露信息，并建立生物樣本庫。其后啟動的成長今日研究（Growing Up Today Study，GUTS）將研究延伸到參與者的子女，以觀察健康風險因素在家庭中的代際關聯。

2010年啟動的NHS III進一步擴大樣本多樣性，首次納入男性護士并采用在線問卷進行隨訪。

至2024年，三代隊列共約29萬名參與者，構成一個跨世代、長期隨訪的人群研究平臺，可用于探索生命歷程因素與健康結局之間的長期關聯。

圖3. 護士健康研究的迭代及數據收集時間線。| 圖源：參考文獻[2]

避孕藥安全性：一個復雜的答案

在談論研究貢獻之前，我們先回到最初的那個問題：長期使用口服避孕藥是否安全？數十年、數萬人的追蹤觀察表明，答案比人們預期的要復雜得多。

首先是保護效應。研究發現，避孕藥使用與卵巢癌和結腸癌風險顯著降低相關。使用8年以上與結腸癌風險降低約40%相關，這種保護效應在停藥后持續多年。1994年發表的12年隨訪研究顯示，避孕藥使用與總死亡率無關。雖然乳腺癌死亡略有增加，但被卵巢癌和結腸癌死亡的降低所抵消。2014年發表的36年隨訪研究再次確認了這一平衡。

研究表明，避孕藥與乳腺癌風險存在時間依賴性。當前使用避孕藥與乳腺癌風險略有升高相關（相對風險1.3-1.5倍），但這一關聯在停用5年后消失。此外，不同避孕藥配方的風險差異顯著。某些三相左炔諾孕酮配方與乳腺癌風險增加近3倍相關，而其他配方風險很小。

這意味著“避孕藥安全嗎”已從一個籠統問題轉變為個體化選擇：選擇哪種配方、使用多久、何時停用。需要注意的是，對于高風險配方停用后乳腺癌風險是否消失，這一長期數據仍不明確。

值得一提的是，1970年代的高劑量避孕藥配方與血栓風險增加相關。這一發現促使了更安全的低劑量配方的開發和推廣。

以上這些研究結果被納入多項權威指南的證據評估體系。概括而言，對大多數女性來說，避孕藥是一種風險與收益并存、總體可接受的醫療選擇。明智的決策需要：了解不同配方的風險差異，理解使用時長與停用時間的影響，根據個人情況（如家族乳腺癌史）權衡利弊。

圖4：短效避孕藥。| 圖源：wikipedia

改變公共衛生的科學發現

除了避孕藥的研究之外，護士健康研究在數十年間逐漸成為理解慢性病風險因素的重要流行病學證據來源之一，將一系列的知識空白轉為如今廣為人知的健康常識。

首先，在疾病病因學研究方面，該研究隊列識別出大量新的健康風險因子。比如，性激素與乳腺癌風險的劑量-反應關系；葉酸攝入與結直腸癌風險的長期保護效應；遺傳分析發現了乳腺癌相關的多個基因突變，為后續機制研究提供了重要線索。

其次，在慢性病防治方面，該研究隊列證實保持健康飲食、規律運動、避免吸煙和維持適宜體重等行為模式與較低的2型糖尿病和冠心病發生率相關。相關數據還被用于構建多種疾病的風險預測模型，并用于分析不同疾病亞型與風險因素之間的差異性關聯。

第三，在影響公共衛生政策和臨床指南方面，該研究隊列關于反式脂肪攝入與心血管疾病風險之間的關聯研究，為一些國家限制氫化植物油的政策提供了重要證據；有關體力活動與慢性病風險關系的研究，也被納入多個國家身體活動指南的證據體系；關于絕經后激素替代治療的研究結果與隨機對照試驗等證據，共同推動了臨床實踐從“長期廣泛使用”轉向“更加謹慎、個體化使用”的趨勢；在癌癥幸存者研究中，診斷后保持較高體力活動水平與更好的長期預后之間存在關聯，被用于支持癌癥康復和生活方式管理建議。

圖5. FDA提及的美國曾含危險劑量反式脂肪的食品示例。| 圖源：wikipedia

最后，護士健康研究在方法和隊列研究體系方面也產生了廣泛影響，還成為流行病學、遺傳學和營養學領域的科研人員的重要培訓基地，包括活躍在我國科研一線的眾多學者，皆從中受訓獲益。

爭議與局限

20世紀80-90年代，護士健康研究隊列關于女性絕經后的激素替代療法（HRT）與心血管疾病的研究，曾引發流行病學領域的經典爭議。

1985年，該隊列的前瞻性分析顯示，女性接受絕經后雌激素替代治療與冠心病風險降低40%有關。隨后1991年和1996年的進一步隨訪研究繼續得到類似結果，提示激素治療與較低的心血管事件發生率相關，一度被解讀為HRT具有心臟保護作用。

然而，這一發現與著名的弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study）的結果相反。2002年更大規模的隨機試驗WHI（Women's Health Initiative）進一步報告，HRT可能增加冠心病、中風和乳腺癌風險，這一發現與護士健康研究的結論直接矛盾。

研究者常用健康志愿者偏倚來解釋：在觀察性研究中，選擇服用HRT的護士本身就更健康、受教育程度更高、生活方式更好，其觀察到的保護效應非HRT的真實效果。WHI通過隨機分組消除了這種偏倚，揭示了真實風險。如今，HRT的使用已更加謹慎，主要用于短期緩解更年期癥狀，而非心血管疾病的預防。

的確，護士健康研究的參與者主要是白人群體，這在一定程度上限制了研究結果向一般人群的外推。這一點常被人詬病。此外，因食物頻率問卷依賴于自我報告的信息，存在測量誤差，也成為營養學的爭議點之一。但正是在這些討論中，因果推斷方法、統計模型與數據校正技術在不斷進步。

近年來，護士健康研究及其后續隊列繼續拓展研究重點。在研究方法上，其正引入代謝組學、環境暴露研究和多組學數據整合等新技術。與此同時，NHS III啟動了新的研究項目，例如孕期環境暴露與子代健康研究，以探索生命早期暴露對長期健康的影響。

對科學政策的啟示

50年來，護士健康研究對公共衛生產生了深遠影響。其時間跨度和復雜數據積累提示，長期隊列研究需要建立穩定、可持續的資助機制，以確保研究連續性和科學價值的充分發揮。

當前的資金危機凸顯了一個更深層次的問題，科學研究應如何在短期產出與長期投入之間取得平衡？

那些現在90多歲仍在填寫問卷的護士，她們用一生乃至數代貢獻的數據中，可能還藏著健康老齡化、癌癥生存、環境與基因交互作用的答案。這些問題的答案需要時間，而時間需要資金。

在一個越來越追求即時成果的科研體系中，是否對這樣的科學問題保持耐心，并持續投入資源，或許是衡量科學體系遠見的重要標尺。

參考資料

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[8] Nurses' Health Study. Official website. Available at:https://nurseshealthstudy.org/.

[9] Harvard T.H. Chan School of Public Health. Long-running Nurses' Health Study seeking to diversify funding. October 17, 2024. Available at:https://hsph.harvard.edu/news/long-running-nurses-health-study-at-risk-of-shutting-down/.

[10] WCVB. After funding halt, Harvard nurses health study scrambles to save 50 years of samples. October 2, 2025.

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