Burke硼酸試劑

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硼酸N-甲基亞胺基二醋酸（MIDA）酯是一種能在各種化學(xué)條件下穩(wěn)定存在的硼酸保護(hù)基, 此試劑由伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校Martin D. Burke教授在2007年首先報道，此試劑被稱為Burke硼酸試劑。該試劑將硼酸的sp2雜化變?yōu)閟p3雜化降低了其反應(yīng)活性。

【 J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129, 6716–6717】

鹵代Burke硼酸試劑可以先進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，而后脫保護(hù)進(jìn)行后續(xù)的偶聯(lián)反應(yīng)，而且可以多次迭代，因此該試劑在迭代交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備復(fù)雜分子中應(yīng)用很廣。 Burke硼酸試劑可以用稀釋的堿性水溶液（NaOH o或NaHCO3）脫保護(hù)。 Burke硼酸試劑是很好的單體類晶體，粉末狀固體，在空氣中可以長期保存，柱層析穩(wěn)定易于純化。

Burke硼酸試劑可以和其他很多合成試劑以及各種反應(yīng)條件兼容，能夠由簡單的有機(jī)硼化物原料合成各種復(fù)雜的硼酸。也可以作為穩(wěn)定的交叉偶聯(lián)的原料，在堿性水溶液條件下，可以水解放出相應(yīng)的硼酸直接參與反應(yīng)。

2015年，Martin D. Burke教授課題組將 Burke硼酸試劑迭代偶聯(lián)應(yīng)用于 自動化合成技術(shù) ， 實(shí)現(xiàn)了大量不同類型小分子的自動化合成， 并登上Science 封面，【Science, 2015, 347, 1221-1226】。這種技術(shù)的核心是MIDA硼酸酯輔助的迭代偶聯(lián)反應(yīng)，一個又一個的分子砌塊依次反應(yīng)和連接，整個合成過程就像是把樂高積木拼在一起，大大的簡化了很多復(fù)雜的合成步驟，讓自動化成為可能。

上述方法主要用于實(shí)現(xiàn) Cs p 2 -Cs p 2 偶聯(lián)， 近期，Martin D. Burke教授團(tuán)隊開發(fā)出了 Cs p 3 -C鍵的自動化迭代構(gòu)建方法。 他們通過超共軛和空間位阻調(diào)節(jié)，開發(fā)了一種新型的四甲基N-甲基亞胺基二乙酸（TIDA）硼酸酯，高效地實(shí)現(xiàn)了Csp3-C鍵的自動化迭代構(gòu)建。TIDA硼酸酯的穩(wěn)定性有了明顯改善，緩解了TIDA硼酸酯的水解問題；而羰基π-面的互補(bǔ)空間屏蔽則降低了TIDA硼酸酯與親核試劑的反應(yīng)性。此試劑可以順利的應(yīng)用于自動化合成。相關(guān)成果發(fā)表在Nature 上。【 Nature volume 604, pages92–97 (2022) 】

試劑的制備

現(xiàn)在很多Burke硼酸試劑可以很容易買到。

【J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716–6717；J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 466–468； Org. Synth.2009, 86, 344–359；Tetrahedron2009, 65, 3130–3138.】

TIDA配體可以千克級規(guī)模制備，而TIDA硼酸酯則是在條件下由硼酸制備或通過TIDA脫水成酸酐而制備。代表性的TIDA硼酸酯對硅膠具有可調(diào)節(jié)的親和力，即在Et2O中的洗脫率很低，在THF中則可以快速洗脫，便于分離純化。【Nature volume 604, pages92–97 (2022)】

反應(yīng)實(shí)例

端基鹵代的硼保護(hù)的Burke硼酸試劑可以進(jìn)行各種常見的偶聯(lián)反應(yīng)。

【 J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 466–468】

鹵代Burke硼酸試劑可以通過迭代交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備各種小分子的天然產(chǎn)物及其類似物。

【J. Am. Chem. Soc.2010,132, 6941–6943；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109, 2234–2239】

Burke硼酸試劑與各種合成試劑兼容，如酸，非水性堿，氧化劑，還原劑，親電試劑和弱親核試劑等。此試劑可以經(jīng)過多步合成步驟還保持穩(wěn)定，從而由簡單的含硼原料制備復(fù)雜的有機(jī)硼試劑成為可能。

【J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 14084–14085.】

Burke硼酸試劑可以作為不穩(wěn)定硼酸的替代試劑直接參與交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在含水混合溶劑中緩慢釋放硼酸直接進(jìn)行偶聯(lián)。

【 J. Am. Chem. Soc. 2009 , 131, 6961–6963； Angew. Chem. Int. Ed. 2012 , 51, 2667– 2672 】

Martin D. Burke教授生于1977年，1998年于約翰·霍普金斯大學(xué)獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，當(dāng)他第一次接觸到有機(jī)化學(xué)實(shí)驗時，便被其散發(fā)的魅力所深深吸引。隨后，他前往哈佛大學(xué)從事有機(jī)合成方面的研究，于2003年獲得化學(xué)博士學(xué)位，與此同時，Martin D. Burke還在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院接受醫(yī)學(xué)博士的訓(xùn)練，并于2005年獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，當(dāng)年就進(jìn)入伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校開展獨(dú)立研究。【】

參考資料

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Burke boronates，page 97-99.

二、Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process；Junqi Li et al. Science 347, 1221 (2015); DOI: 10.1126/science.aaa5414

三、Blair, D.J., Chitti, S., Trobe, M. et al. Automated iterative Csp3–C bond formation. Nature 604, 92–97 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04491-w.