Vita | 西湖大學申恩志&上海交通大學涂仕奎團隊解析生命起始的關鍵分子機制

在生命起始的奧秘中，卵母細胞如何將孕育生命的“火種”精準傳遞給下一代，一直是生命科學的核心謎題。近日，西湖大學申恩志&上海交通大學涂仕奎團隊一項發表于《Vita》期刊的研究取得了突破性進展。研究團隊發現，在卵母細胞中大量存在但功能未知的內源性小干擾RNA，通過調控一個關鍵的“蛋白酶體-核糖體”軸，精細控制蛋白質降解與合成的平衡，從而主宰了從母源控制到合子基因組激活的生命轉換過程。這一機制在從線蟲到小鼠的物種間高度保守，為理解胚胎發育、不孕不育及相關疾病提供了全新視角。

siRNA-蛋白酶體-核糖體信號協調母源-合子轉換的模型

研究背景：內源性siRNA的功能之謎

CSR-1/22G siRNA通過調控蛋白酶體亞基水平影響蛋白酶體組裝

小干擾RNA通常以其“基因衛士”的角色聞名，能引導Argonaute蛋白沉默病毒或轉座子等外來遺傳物質。然而，在動物卵母細胞和早期胚胎中，同樣存在著大量由自身基因組產生的內源性siRNA，其生理功能長期懸而未決。在線蟲中，Argonaute蛋白CSR-1及其關聯的22G-siRNA對胚胎存活不可或缺；在小鼠中，AGO2蛋白及內源性siRNA對于雌性生育力也至關重要。它們的缺失均會導致早期胚胎發育停滯，但具體原因此前并不清楚。

CSR-1對蛋白酶體活性的調控對胚胎發生至關重要

核心發現：一條全新的調控通路

蛋白酶體影響線蟲中轉錄因子的翻譯

研究首次揭示，這些內源性siRNA在卵母細胞中扮演著“蛋白酶體剎車”的角色。研究團隊在線蟲和小鼠模型中均發現：

• 抑制蛋白酶體組裝：CSR-1（線蟲）或AGO2（小鼠）在siRNA的引導下，能夠特異性切割蛋白酶體亞基（尤其是26S蛋白酶體的19S調節顆粒）的mRNA，從而抑制其表達，限制功能性蛋白酶體復合物的組裝。

• 控制蛋白質降解與翻譯：當CSR-1或AGO2功能缺失時，蛋白酶體活性異常升高，導致大量被泛素標記的核糖體蛋白和翻譯相關蛋白被過快降解。這直接造成早期胚胎中蛋白質合成能力，特別是關鍵轉錄因子翻譯的不足。

• 拯救胚胎發育：至關重要的實驗證據是，通過藥物抑制蛋白酶體活性，或通過向卵母細胞補充翻譯相關蛋白的mRNA，能夠顯著挽救因CSR-1或AGO2缺失導致的早期胚胎致死表型。這直接證明了異常的蛋白酶體活性是導致發育失敗的核心原因。

小鼠卵母細胞中AGO2/內源性siRNA靶向蛋白酶體參與胚胎發育

蛋白酶體調控卵母細胞和胚胎中核糖體的降解

研究意義與未來展望

這項研究具有多重重要意義：

• 賦予內源性siRNA全新生理功能：將其功能范疇從經典的防御機制，拓展至調控細胞基本蛋白穩態以保障配子質量的核心生理過程。

• 揭示轉座子的新角色：研究指出小鼠卵母細胞中大部分內源性siRNA來源于轉座子序列。這表明轉座子不僅是需要被沉默的“垃圾DNA”，其衍生的siRNA還主動參與了蛋白酶體等關鍵細胞活動的調控，是重要的功能性調控元件。

• 破解長期未解之謎：該研究首次為“為何CSR-1缺失會導致完全胚胎致死”這一困擾領域多年的問題提供了明確的機理解釋。

• 提供潛在醫學洞見：該保守通路的發現，為研究人類卵子質量、早期胚胎發育失敗及相關生殖疾病提供了新的分子機制框架和潛在干預思路。

這項研究描繪了一幅清晰的圖景：卵母細胞利用內源性siRNA作為精密調節器，通過控制蛋白酶體活性來維持核糖體功能與蛋白質合成的穩態，從而確保能將一套完整且功能完備的“生命啟動工具包”傳遞給受精卵，保障了生命的代際延續。

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.02.0012

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 2月份熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06