補體靶向治療的臨床價值：補體抑制劑助力多重治療無應(yīng)答高度活動難治性MG患者快速達標并長期維持

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立足臨床，探索補體抑制在高度活動性難治性MG中的治療價值。

重癥肌無力（MG）是一種獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身骨骼肌波動性無力和易疲勞[1]。法國一項研究顯示，在一年內(nèi)，約14.3%的MG患者至少經(jīng)歷一次病情加重，加重后平均住院時間為5.9天；約2.1%至少經(jīng)歷一次肌無力危象（MC），相關(guān)平均住院時間為17.7天[2]，這反映了MG疾病的波動性與病情進展的不確定性，也提示臨床需重視對患者病程的動態(tài)監(jiān)測與管理。

隨著治療目標的提升，生物制劑越來越廣泛地應(yīng)用于MG患者。其中補體C5抑制劑已成為重要的治療選擇，可助力患者盡早達到治療目標、長期穩(wěn)定控制癥狀并實現(xiàn)激素減量。目前，補體C5抑制劑的臨床適用場景是真實世界探索的重要方向。基于此，本文通過介紹徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院張勇教授團隊報道的一例臨床案例[3]——該患者使用多種傳統(tǒng)及新型治療手段仍反復(fù)出現(xiàn)危象，疾病活動度高，符合難治性gMG定義*，在轉(zhuǎn)換為依庫珠單抗治療后達到最小癥狀表達（MSE），并結(jié)合相關(guān)循證證據(jù)，探討依庫珠單抗在此類患者中的治療價值。

（*：根據(jù)《中國難治性全身型重癥肌無力診斷和治療專家共識（2024版）》的定義：難治性gMG是指對常規(guī)免疫治療藥物反應(yīng)有限、不能耐受藥物不良反應(yīng)或病情易反復(fù)、難以達到治療目標的一類疾病。）

高度活動性難治性gMG：從反復(fù)危象到持續(xù)MSE的診療突破路徑

病例情況介紹：

患者，男，69歲，于2020年確診為MG，胸部CT未發(fā)現(xiàn)胸腺異常，血清檢測提示AChR抗體與Titin抗體陽性。患者對多種治療手段應(yīng)答與耐受性不佳，反復(fù)出現(xiàn)危象[3]。

圖 患者接受依庫珠單抗治療前的診治經(jīng)過

依庫珠單抗治療后的隨訪結(jié)果：

經(jīng)依庫珠單抗治療第3天（艾加莫德初始治療后第67天）患者呼吸困難癥狀顯著改善，成功脫機；第70天（艾加莫德初始治療后）轉(zhuǎn)回普通病房，第87天（艾加莫德初始治療后）順利出院，此時MG-ADL評分降至3分，QMG評分9分，MGFA分型為Ⅲa型[3]。

出院后患者繼續(xù)接受依庫珠單抗維持治療（1200mg/2周），聯(lián)合小劑量潑尼松（5mg/天）及溴吡斯的明，并接種了腦膜炎球菌疫苗。隨訪期間癥狀持續(xù)改善，MG-ADL評分穩(wěn)定在1分，QMG評分維持在6-7分，MGFA分型維持在Ⅱa型，且治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，達到了最小癥狀表達（MSE），實現(xiàn)了長期臨床緩解[3]。

圖 患者經(jīng)艾加莫德和依庫珠單抗治療后MG-ADL評分變化

圖 患者經(jīng)艾加莫德和依庫珠單抗治療后血清IgG變化

靶向治療：聚焦抗體相關(guān)致病機制與臨床療效

抗體滴度與臨床表現(xiàn)不平行

從發(fā)病機制來看，AChR抗體是MG最常見的致病性抗體，其致病機制主要包括補體激活介導(dǎo)的突觸后膜結(jié)構(gòu)破壞和抗體直接作用（阻斷受體結(jié)合、促進內(nèi)化降解）[3]。值得關(guān)注的是，補體激活可在84.8%的樣本中被觀察到[4]，是AChR自身抗體介導(dǎo)的MG發(fā)病的主要致病機制，且C5a的水平還可能與疾病嚴重程度相關(guān)[5]。

從臨床特征來看，抗AChR抗體在亞類、輕鏈類型、對不同AChR 表位的親和力和特異性方面有很大差異，不同患者體內(nèi)AChR抗體的致病方式和效力各異，抗體水平與臨床嚴重程度并非簡單線性相關(guān)[6]。有研究顯示，經(jīng)FcRn拮抗劑、B細胞耗竭療法治療后患者IgG水平降低約30%-70%[7,8]，殘余的AChR抗體仍可能引起補體激活及其所致的神經(jīng)肌肉結(jié)構(gòu)損傷。此外，艾加莫德治療間期存在IgG水平回升的情況[9]，有病例研究顯示艾加莫德治療可出現(xiàn)抗體超調(diào)現(xiàn)象（治療后抗AChR抗體超過治療前水平），導(dǎo)致MG加重，這可能與艾加莫德降低血漿IgG和自身抗體水平從而導(dǎo)致外周血淋巴細胞中B細胞數(shù)量增加、記憶B細胞被激活，以及抗體反饋抑制作用減弱后抗體合成增加有關(guān)[10]。

本例患者接受艾加莫德治療后盡管血清抗體滴度下降，但癥狀在短暫的改善后快速進展為MC，進一步驗證抗AChR抗體的總抗體滴度與臨床嚴重程度無絕對相關(guān)性，也提示對于抗體致病機制復(fù)雜的難治性MG患者，單純清除總IgG的治療方案可能難以達到理想療效。此外，該患者治療耐受性差，IVIg治療因嚴重惡心、嘔吐及胸悶被迫停止，他克莫司也因嚴重腹瀉和嘔吐無法持續(xù)，這也為后續(xù)治療方案的選擇提出了更高的安全性要求。

作用機制與臨床療效關(guān)聯(lián)性：

艾加莫德為人IgG1衍生的Fc片段，可與IgG競爭性結(jié)合FcRn，從而阻斷IgG再循環(huán)，促進致病性IgG的清除[1]。補體激活是導(dǎo)致突觸后膜結(jié)構(gòu)直接損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。依庫珠單抗通過高親和力特異性結(jié)合人類末端補體蛋白C5，阻斷C5裂解成C5a和C5b，從而有效抑制C5a誘導(dǎo)的促炎細胞趨化性和 C5b誘導(dǎo)的膜攻擊復(fù)合物的形成[1]，進而阻止突觸后膜的結(jié)構(gòu)損傷。《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）》明確指出，高度活動性MG應(yīng)在診斷后早期啟動更高療效的治療藥物，如依庫珠單抗、艾加莫德、利妥昔單抗等[1]。

在快速起效方面，REGAIN研究顯示依庫珠單抗首劑給藥后至少1小時檢測，92%患者在血清依庫珠單抗峰濃度時都可實現(xiàn)補體C5的完全抑制（92%的患者游離C5<0. 5μg /ml；87%的患者體外溶血率<20%）[11]；敏感性分析顯示，接受依庫珠單抗治療的患者在第1周時MG-ADL總分較基線顯著改善（p=0.0125）[12]；其長期開放標簽研究的安全性數(shù)據(jù)顯示，依庫珠單抗中位暴露22.7個月，長期安全性及耐受性良好，未報告腦膜炎球菌感染病例[13]。

ADAPT研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，證實了艾加莫德對于gMG患者的療效與安全性。該研究在2018年9月5日至2019年11月26日期間，共招募了167名年齡≥18歲、AChR抗體陽性（占比77%）或陰性的gMG患者。結(jié)果顯示，在AChR抗體陽性gMG患者中，與安慰劑相比，艾加莫德組在首個治療周期實現(xiàn)MG-ADL應(yīng)答的患者比例更高（68% vs 29%，OR=4.95；95%CI：2.21–11.53，p<0.0001）；安全性方面，艾加莫德組與安慰劑組均出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，其中最常見的為頭痛（艾加莫德組：29%； 安慰劑組：28%）和鼻咽炎（艾加莫德組：12%；安慰劑組：18%）[16]。

來自臨床實踐的證據(jù)進一步印證了依庫珠單抗在高度活動性難治性MG患者中具有快速起效、持久緩解的優(yōu)勢。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院江其龍教授團隊報道的系列病例顯示，4例AChR抗體陽性的高度活動性難治性MG患者在接受依庫珠單抗治療1周后，MG-ADL及QMG評分可出現(xiàn)下降；經(jīng)過12次治療后，所有患者臨床癥狀持續(xù)改善，平均MG-ADL評分由基線的22分降至4.75分，平均QMG評分由基線的30.5分降至14分；其中3例成功拔除氣管導(dǎo)管，所有患者未再發(fā)生MC，且治療期間未見與依庫珠單抗相關(guān)感染[14]。

一項意大利的真實世界研究為依庫珠單抗的臨床應(yīng)用提供了更貼近實際診療環(huán)境的證據(jù)。該研究同時評估了依庫珠單抗和艾加莫德治療gMG患者的真實臨床結(jié)局，重點關(guān)注了兩種藥物治療過程中患者的激素減量情況。研究共納入63名患者，其中32名AChR抗體陽性的難治性gMG患者接受依庫珠單抗治療，31名難治性gMG患者接受艾加莫德治療。結(jié)果顯示，隨訪24周時，依庫珠單抗組患者的激素平均日劑量由基線的20.3±18.7mg降至3.7±5.7 mg，平均減少16.7mg（95%CI：–10.8~–22.5；P<0.001），降幅達79.12%；艾加莫德組由基線的12.4±16.4mg降至7.1±11.5mg，平均減少5.2mg（95%CI：–1.9~–8.6；P=0.003），降幅為38.23%。在激素減量速度方面，依庫珠單抗為13.1mg/月，艾加莫德組為3.2mg/月（P=0.001）[15]。

本例患者處在MG高度活動狀態(tài)，癥狀反復(fù)波動且控制不佳，在既往病程中使用過溴吡斯的明、甲潑尼龍、MMF、艾加莫德、IVIg、他克莫司等多種治療方案，均因應(yīng)答不佳或耐受性差失敗，最終出現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)危象并迅速進展為MC且脫機困難。在多種治療方案失敗后，經(jīng)依庫珠單抗治療3天仍成功脫機，4周內(nèi)臨床癥狀改善，最終達到MSE并長期維持，且全程無不良事件發(fā)生，這與指南推薦及作用機制高度契合，也為治療耐受性差的AChR抗體陽性難治性gMG患者提供了新的有效治療選擇。

小結(jié)

MG作為一種異質(zhì)性顯著的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與抗體介導(dǎo)的病理過程密切相關(guān)且極為復(fù)雜，其中補體激活是AChR自身抗體介導(dǎo)的MG發(fā)病的主要致病機制。補體C5抑制劑通過精準靶向末端補體C5，阻斷膜攻擊復(fù)合物形成及促炎因子釋放。在MG精準治療中，應(yīng)重視補體激活這一普遍致病路徑，結(jié)合患者臨床表型與病理機制選擇方案，同時兼顧功能狀態(tài)與客觀檢查結(jié)果，優(yōu)化個體化治療策略。

專家簡介

張勇 教授

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

• 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
  

• 中國罕見病聯(lián)盟重癥肌無力協(xié)作組成員
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)感染與免疫疾病學(xué)組成員
  

• 江蘇省卒中學(xué)會神經(jīng)免疫專委會副主任委員
  

• 江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會神免感染與免疫專業(yè)委員會副主任委員
  

• 徐州市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫與感染學(xué)組組長
  

• 主要從事重癥肌無力免疫發(fā)病機制及治療的臨床與基礎(chǔ)研究
  

• 主持國家自然科學(xué)基金面上項目, 江蘇省自然科學(xué)基金, 江蘇省衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學(xué)科研項目等課題11項, 獲江蘇省醫(yī)學(xué)新技術(shù)引進獎二等獎1項
  

• 以第一或通訊作者在 Science Advances, EClinicalMedicine, Journalof Neuroinflammation等國際期刊發(fā)表論文29篇

本文審稿專家：張勇教授

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審批編碼： CN-178789 過期日期：2026-06-13

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