三管齊下，胃癌聯(lián)合療法結(jié)果積極，或?yàn)榛颊邘?lái)更好生存結(jié)局

胃/胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌是癌癥死亡的主要原因之一。轉(zhuǎn)移性G/GEJ的標(biāo)準(zhǔn)一線治療策略為基于鉑類(lèi)/氟尿嘧啶的化療，在此基礎(chǔ)上，若能以特定生物標(biāo)志物為參考開(kāi)展精準(zhǔn)治療，則有望進(jìn)一步改善患者預(yù)后。Claudin是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，它參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)等過(guò)程的調(diào)節(jié)。CLDN18.2在包含胃癌在內(nèi)的消化道癌癥中高度表達(dá)，是治療胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤的有效靶標(biāo)。

圖片來(lái)源：123RF

佐妥昔單抗（zolbetuximab）是靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1單克隆抗體。既往研究表明，佐妥昔單抗與CLDN18.2的結(jié)合通過(guò)激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，以達(dá)到消除CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的目的。

近日，ILUSTRO研究結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），發(fā)現(xiàn)對(duì)于CLDN18.2高表達(dá)或中表達(dá)的HER2陽(yáng)性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者而言，采用佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療及納武利尤單抗的一線治療策略，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了14.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為72.6%和59.1%。

截圖來(lái)源：Nature Medicine

此前，ILUSTRO研究的隊(duì)列1~3結(jié)果已發(fā)表，本次發(fā)表的是隊(duì)列4的研究結(jié)果，旨在評(píng)估靶向CLDN18.2的藥物、標(biāo)準(zhǔn)化療以及免疫治療的三聯(lián)療法一線治療G/GEJ的療效與安全性。

隊(duì)列4分為兩個(gè)部分，其中4A期是安全性導(dǎo)入階段，用于確定三聯(lián)療法的耐受劑量，而4B期是擴(kuò)展階段，用于進(jìn)一步評(píng)估療效。研究納入的患者均為HER2陰性、既往未接受過(guò)全身治療的局部晚期無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者，并且其腫瘤經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證實(shí)為CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性（表達(dá)水平分為中等或高等）。患者接受每?jī)芍芤淮巍⒆敉孜魡慰?mFOLFOX6化療（leucovorin+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）+納武利尤單抗的三聯(lián)療法治療。

主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期，即從開(kāi)始治療到腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。截至2025年9月2日的最終分析數(shù)據(jù)顯示，隊(duì)列4B共有71例患者接受了三聯(lián)療法。經(jīng)研究者評(píng)估的中位PFS達(dá)到了14.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為72.6%和59.1%。

▲所有可評(píng)估患者的PFS（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

事后分析發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2高表達(dá)的患者（57例）中位PFS進(jìn)一步延長(zhǎng)至18.0個(gè)月。若患者同時(shí)滿足CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 CPS≥1）這兩個(gè)條件，療效則更為突出，其中位PFS達(dá)到了23.6個(gè)月，而CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1的患者中位PFS則為12.1個(gè)月。

▲CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1（紅色）CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1（灰色）患者的PFS（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）等，具體而言：

• ORR：在腫瘤可測(cè)量的患者中，總體ORR為62.1%；CLDN18.2高表達(dá)的患者ORR升至68.1%；CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1的患者ORR高達(dá)74.2%；CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1的患者ORR為60.0%。

• 中位DOR：為19.1個(gè)月，在CLDN18.2高表達(dá)的患者中甚至更長(zhǎng)。

安全性方面，三聯(lián)療法安全性總體可控。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心和食欲下降，多為1~2級(jí)。與免疫治療相關(guān)的特異性不良反應(yīng)（如藥物過(guò)敏）發(fā)生率較低（9.1%），且未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。

ILUSTRO研究隊(duì)列4結(jié)果提示，CLDN18.2靶向治療、化療和免疫治療三者聯(lián)合治療G/GEJ是具有可行性的，特別是CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1的患者更可能從治療中獲益，為局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ的精準(zhǔn)治療提供了新的思路和數(shù)據(jù)支持。文章指出，基于本次研究的積極結(jié)果，一項(xiàng)名為L(zhǎng)UCERNA的全球3期研究已經(jīng)啟動(dòng)，旨在CLDN18.2陽(yáng)性且PD-L1 CPS≥1的HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者中，驗(yàn)證靶向CLDN18.2的藥物、標(biāo)準(zhǔn)化療以及免疫治療的三聯(lián)療法療效。

題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1]Shitara, K., Shoji, H., Fazio, N. et al. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04306-9

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